甾体是一类具有重要生物活性、结构丰富多样、具有[6,6,6,5]-四环核心碳骨架的天然产物。强心甾（Cardiotonic steroids）属于多羟基甾体天然产物，可以选择性地与Na⁺/K⁺-ATP酶（钠钾泵）结合，临床上能够有效治疗心力衰竭。近年来该类分子也具有独特的抗肿瘤、免疫调节、抗炎和抗病毒等活性。Ouabagenin是高度氧化的强心甾，其结构具有顺式的A/B和C/D并环，以及反式的B/C并环结构，呈现独特的弓形分子骨架。如何高效构建含β-C14羟基和C19羟基在内的稠密多羟基甾体骨架，实现对Ouabagenin等高度氧化的强心甾类天然产物的高效合成，至今仍然是合成化学中的重要挑战。已有的合成方法需要多步的预先官能团化步骤，或剧烈的氧化条件，或仅针对特定的反应底物，发展通用的、发散性的合成路线不仅可以实现复杂强心甾类天然产物的简洁合成，还可以促进甾体类新药研究和发现。

近日，中国科学院上海有机化学研究所汤文军课题组采用不饱和甾体骨架官能团化策略，利用课题组发展的钯催化不对称去芳构环化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3033; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6630; Chem. Sci. 2017, 8, 6247; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 8143）为核心步骤，实现了目前最短的19-hydroxysarmentogenin和ouabagenin的合成路线。

研究团队首先利用不对称去芳构环化反应以优秀的产率和立体选择性合成了一系列含有氧化态角甲基的菲酮类三环结构。随后，他们从保护的Hajos-Parrish酮出发，利用课题组发展的特色手性膦配体AntPhos所调控的去芳构环化反应，以76%的产率和10:1的dr值，高效构筑不饱和甾体核心骨架11。中间体11的C19位具有氧化态角甲基和手性季碳中心，并在结构中预留四个双键，为后续手性羟基的构建带来了极大的便利。

得到通用中间体11之后，作者通过对骨架中不饱和双键的选择性官能团化，在温和条件下实现了所有位点手性羟基的高立体选择性和高区域选择性的构建。其中关键反应包括C3羟基导向的氢化反应和环氧化反应、间氯过氧苯甲酸介导的环氧化/S_N2’亲核取代串联反应、Birch还原反应以及氢化铝锂介导的区域选择性环氧开环反应。最终，研究团队从中间体11出发分别以14步和15步实现了19-hydroxysarmentogenin和ouabagenin的不对称全合成。

在该工作中，汤文军课题组采用不饱和甾体骨架官能团化策略和利用高效、实用的钯催化不对称去芳构环化方法学，通过发展不饱和甾体核心骨架共同中间体11，发散性地实现了具有重要生理活性分子19-hydroxysarmentogenin和ouabagenin的全合成。该工作为强心甾类似物和其他复杂的多羟基甾体天然产物提供了一种简单、高效的合成思路。