摘要：β-氨基腈结构及其衍生物经常出现在天然产物合成、药物设计以及不对称催化的配体中。在这篇文章中，北卡罗来纳大学教堂山分校David A. Nicewicz教授课题组提出了一种直接利用吖啶光氧化剂和铜催化对烯烃进行胺化和氧化氰化来制备这一复杂基序的方法。丝氨酸衍生的双恶唑啉配体可以实现不对称转化。研究表明烯烃首先氧化。与以前的N-中心自由基引发的胺化氰化反应相比，通过阳离子自由基中间体的胺化氰化反应的底物范围扩大。此外，烷基羧酸作为亲核试剂首次参与到了该种类型的转化中，而且没有任何脱羧副反应。
手性β-氨基腈在天然产物、农药和药物中普遍存在，人们对高效合成手性β-氨基腈的兴趣越来越大(图1A)。β-氨基腈衍生的手性1,3-二胺和β-氨基酸是生物活性化合物和不对称催化配体的通用构建模块。合成光学纯β-氨基腈的传统方法涉及亚胺和烷基腈之间的Mannich反应(图1B)。虽然亚胺可以很容易地由醛或酮合成，但获得活化的烷基腈可能成本很高或需要预官能化步骤。
烯烃的双官能化是更方便简单合成β-氨基腈的方法。氨基双官能化领域一直由过渡金属催化主导，特别是Pd和Ni催化的体系。但是，这些金属催化体系会发生有害的副反应，如β-H消除，这大大限制了底物的范围并且在没有导向基团的情况下区域选择性也会比较差。作者所在实验室已经开发了许多高度区域选择性的反马氏规则烯烃加氢官能化和双官能化方法。所有这些转化的共同机制始于用蓝色LED照射吖啶盐，形成一种强大的激发态氧化剂，能够将大多数烯烃氧化为相应的阳离子自由基。这种亲电中间体很容易与胺、醇和羧酸进行亲核加成，具有完全的反马氏规则区域选择性。将亲核试剂加入烯烃阳离子自由基中后，用氢原子转移助催化剂捕获随后的中性自由基中间体，得到加氢官能化产物。作者认为在使用手性铜助催化剂的对映选择性氰化中捕获该自由基，可能获得β-氨基腈。此前，已经有报道通过自由基中继策略对烯烃进行氰基官能化，使用类似铜体系进行对映选择性氨基氰基化(图1C)。衍生自NFSI、三甲基甲硅烷基叠氮化物和N-羟基甲酰胺(NHP)酯的N-中心自由基加成到烯烃中，产生引发铜介导的氰化反应的烷基自由基，最终得到β-氨基腈产物。然而，胺的范围由于N-中心自由基前体的范围而受到严重限制。作者设想，将烯烃反马氏规则加氢官能化反应条件与对映选择性氰化条件相结合得到手性β-氨基腈(图1D)。在这种反应机制之下，胺组分不需要预氧化，大大扩大了可用于烯烃双官能化的胺的范围。这篇文章报道了使用双有机光氧化还原和手性铜催化体系对烯烃的对映选择性氨基化氰化。结合作者所在课题组之前的工作以及之前的一些报道，作者选择了4-叔丁基苯乙烯1a作为模板底物，Boc-保护的胺作为亲核试剂进行最佳反应条件的筛选。综合考虑了配体、溶剂、铜盐、浓度、反应温度之后得到的最佳反应条件如表1中条目1所示。
在得到了最佳反应条件之后，作者对底物的适用范围进行了探究。作者首先考察了亲核试剂的范围。当简单的胺保护基为-Boc和-Cbz (1,2)时以中等的产率与ee得到目标产物。当亲核试剂为唑类化合物时，产率提高，ee也更加优秀，因为其与阳离子自由基的亲核加成更高效。当环(3-9)上有各种取代基时反应都可以顺利进行。之后作者对烯烃的范围进行了探究，发现无论是末端烯烃还是内烯烃在标准反应条件下都可以被耐受。常见的苯乙烯衍生物(10, 13-21)都能顺利的与不同的亲核试剂偶联以中等至良好的产率，良好至优异的ee得到目标产物。苯环上的邻位或是间位带有吸电子基或是给电子基的底物都是可以被兼容的。当烯烃上有两个前手性碳中心时，非对映选择性比较差。尽管手性配体控制着氰基化的面选择性，但手性铜对烯烃阳离子自由基的亲核加成没有影响，导致几乎不存在非对映选择性。
随后，作者还将亲核试剂的范围扩展到了羧酸。使用羧酸亲核试剂的挑战是在阴离子添加到烯烃阳离子自由基之前防止其过早氧化脱羧。通过烯烃阳离子自由基中间体，可以避免羧基的形成和随后的脱羧，有望希望实现简单烷基羧酸的不对称氧氰基化。使用烷基羧酸，以95%的产率得到产物26，主要和次要非对映体的ee分别为87%和92%，且没有观察到脱羧产物。同样，取代的烯类酸(29-32)的氰基内酯化也是成功的，以中等至良好产率和良好至优异对映选择性得到相应的产物。位阻更大的萘环(27, 28)以及螺环内酯(33)也可以被耐受。该方法也可用于未活化烯烃(34, 35)的官能化，但这种情况下，无法实现对映选择性合成，因为加成步骤的立体选择性不受手性铜助催化剂的控制。这些转化的一般机制与作者所在课题组一直以来研究的反马氏规则烯烃官能化方法一致。首先，通过456nm LED激发Mes-Acr-BF4催化剂，产生强效激发态氧化剂Mes-Acr-BF4*。底物的单电子氧化产生阳离子自由基中间体I，该中间体可以被胺或羧酸亲核试剂捕获，得到II。
为了证明形成了阳离子自由基而不是羧基自由基，作者进行了循环伏安法研究，证明与未取代的烯烃相比，链烯酸的氧化电位与相应的β-甲基苯乙烯的氧化电位更一致(方案1B)。此外，不可氧化的烯酸底物没有参与氧化氰基化反应，可能是因为烯烃在吖啶激发态的氧化范围之外。作者认为烷基可能会加成到原位生成的L*Cu(II)-CN(IV)物种中，产生的L*Cu(III)中间体V进行还原消除，释放出所需的产物。先前的DFT计算表明，还原消除步骤决定对映选择性，立体控制也发生在该步骤中。Mes-Acr-BF4自由基和L*Cu(I)VI都可以被TBHP氧化，完成光氧化还原和铜催化循环。总之，在这篇文章中北卡罗来纳大学教堂山分校David A. Nicewicz教授课题组提出了通过阳离子自由基中间体的烯烃对映选择性双官能化。由于避免了N-中心自由基的形成，胺的底物范围变广，包括受保护的胺和唑；由于避免了脱羧副反应，烷基羧酸也是该反应的合适底物。
DOI: 10.1021/jacs.3c06936
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