2-哌啶酮的高效合成一直以来是非常重要且具有挑战性的课题。在此，我们发展了在室温和无金属可见光催化条件下，从烯烃和无机铵盐出发，经[1+2+3]环化策略，一步制备多种取代模式的2-哌啶酮的高效合成方法，使用无机乙酸铵作为廉价易得的氮源，实现无机铵盐对两种烯烃的选择性反应，一步构建两个碳氮键和一个饱和碳碳键，生成多种取代模式的2-哌啶酮化合物。

2-哌啶酮既广泛存在于活性分子和天然产物中，也是重要的有机合成中间体(图1a)。合成2-哌啶酮的传统方法通常需要使用相对复杂的反应步骤、苛刻的反应条件或者使用较为复杂的反应前体等。这些特点使得在构筑该类结构时，反应条件、底物范围、官能团兼容性、反应选择性及结构多样性等方面受到明显的局限(图1b)。因此，亟需寻求新的反应模式来快速构建结构多样的2-哌啶酮。

近年来，可见光催化取得了长足的发展，特别是光促烯烃的单电子氧化为新的化学键形成提供了广阔的空间(图1c)。该策略利用强氧化能力的光敏剂氧化烯烃形成阳离子自由基，并接受多种惰性亲核试剂的进攻，形成新的碳自由基。该碳自由基往往容易发生氢原子转移，实现烯烃的各种氢官能团化。因此，如何实现对新形成的碳自由基的进一步精准转化，实现更多类型的化学键成键方式成为一个重要且具有挑战性的课题。

南方科技大学舒伟课题组长期致力于以经济易得的简单原料，开发在温和条件下高效、高选择性的成键方式和具有实用前景的合成方法为目标；围绕烷基物种的催化生成(ACIE, 2023, 62, e202308732; CCS Chem., 2023, 5, DOI: 10.31635/ccschem.023.202302999; ACIE, 2022, 61, e202200773; ACIE, 2021, 60, 9875)和选择性转化构建饱和化学键(Sci. Adv., 2023, 9, eadg9898; Nat. Commun., 2023, 14, 2938; ACIE, 2023, 62, e202303795; Chem Catal., 2023, 3, 100508; ACIE, 2023, 62, e202215779; JACS Au, 2023, 3, 1321; ACIE, 2022, 61, e202208018; ACIE, 2022, 61, e202209929; Nat. Commun., 2021, 12, 2771; Nat. Commun., 2021, 12, 928; ACIE, 2021, 60, 1599)这一主题开展了系统研究并取得了一系列初步结果。近日，课题组在前期烯烃与无机铵盐一步制备烷基伯胺的基础上(ACIE, 2021, 60, 9875)，发展了在室温和无金属可见光催化条件下，从烯烃和无机铵盐出发，经[1+2+3]环化策略，一步制备多种取代模式的2-哌啶酮的高效合成方法。

在确定了反应的最优反应条件后，作者对反应的底物普适性进行了研究(图2)。反应可以兼容多种α,β-不饱和酯或者不饱和酰胺受体。芳基和烷基取代的α,β-不饱和受体都能实现很好的转化。不同取代模式的芳基和卤素、烯基、炔基、醚、酯基、酰胺等官能团都可以兼容，以71-99%的产率得到目标产物。

该反应对烯烃也具有很好的兼容性(图3)。含有多种取代基的苯乙烯类烯烃均能实现较好的转化。其中，对于β,β-二甲基苯乙烯类底物，能以31-87%的产率和2.2:1-6.6:1 dr得到3,5,6-三取代的2-哌啶酮化合物，卤素，三氟甲基，噻吩杂环和叔醇等官能团均可以兼容。对于普通的苯乙烯类底物，则能以37-60%的产率和1.2:1-2.2:1 dr得到3,5-二取代或3,5,5-三取代的2-哌啶酮化合物。此外，烷基烯醇硅醚，烯基醚和三取代的烷基烯烃能得到结构更为复杂的2-哌啶酮。该策略也可应用于天然产物的后期衍生化中。

为了进一步探索该反应的机理，作者开展了一系列机理实验（图4）。自由基捕获实验证明该反应可能经历了自由基路径(图4a)。以β-甲基丙烯酰胺作为受体没有得到目标产物，排除了无机铵与丙烯酸酯先生成酰胺再参与反应的可能途径(图4b)。开关光实验和量子产率实验表明该反应可能经历催化的自由基过程 (图4c, 4e)。荧光淬灭实验揭示了该反应可能是由烯烃对激发态光敏剂进行还原淬灭启动的(图4d)。

根据文献报道和机理实验结果，我们提出了以下可能的反应机理(图5)。光催化剂(PC)经可见光激发形成激发态PC*。PC*与烯烃通过单电子氧化相互作用, 形成催化剂还原物种PC-1和烯烃自由基阳离子中间体M1。M1与乙酸铵释放出的氨结合, 通过C-N键形成生成碳自由基中间体M2。M2的自由基稳定性决定了氨进攻M1的区域选择性。M2与α,β-不饱和化合物发生自由基加成构筑C-C键，形成新的碳自由基中间体M3。PC-1单电子还原M3形成中间体M4并再生光催化剂PC。M4通过分子内环合反应形成更稳定的目标化合物2-哌啶酮。

综上所述，舒伟课题组发展了利用无机铵作为氮源，以[1+2+3]的策略，实现了从两种类型的烯烃化合物一步构建结构多样的2-哌啶酮。该反应创新性地使用无机乙酸铵盐作为氨的来源，在室温和无金属条件下高效的将烯烃直接转化为2-哌啶酮化合物。该反应具有很好的底物普适性，适用于具有多种电子效应和位阻效应的烯烃和带有多种取代模式的烯烃受体，同时可以兼容醇、酰胺、酯、炔烃、烯烃、醚、烯醇硅醚、卤素等多种官能团。近期，该成果发表在Nature Communications，南方科技大学高级研究学者杜一丹为第一作者，2019级博士生王珊为共同第一作者，舒伟为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、广东省教育厅、珠江人才计划、深圳市孔雀计划和深圳市科创委的资助。

舒伟：南方科技大学化学系研究员、课题组长、博士生导师。本科毕业于南开大学；博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年5月加入南方科技大学化学系开展独立研究。课题组长期致力于以经济易得的简单原料，开发在温和条件下高效、高选择性的成键方式和具有实用前景的合成方法为目标；围绕可见光催化及第一过渡系金属催化构建具有挑战性的饱和碳原子中心，在烷基物种的催化形成和选择性转化领域取得良好积累和多项成果。迄今为止，舒伟博士在Sci. Adv., Nat. Commun., JACS, ACIE, CCS Chem.等国际一流期刊发表论文六十余篇；其中2019年以来，以通讯/第一作者发表SCI论文三十余篇，包括Sci. Adv. 1篇，Nat. Commun. 4篇，ACIE 8篇，CCS Chem. 1篇，JACS 1篇，JACS Au 1篇，Chem Catal. 1篇，ACS Catal. 5篇，Chem. Sci. 5篇，申请和授权专利8项，撰写书章节1章。独立研究成果受到国内外同行的广泛关注，被Synfacts, OPRD, Chem. Commun., CJOC等专业杂志亮点评述十余次。

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