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给大家分享一篇近期发表在Macromolecules上的文章，题为：Polymerization of N‑Carboxyanhydride in Cosolvents: The Balance between the Polymerization Rate and Molecular Weight Control。该工作的通讯作者是来自苏州大学的李晓虹教授和宋子元教授。
合成聚多肽作为天然蛋白质类似物，因其优异的生物相容性和多功能的侧链设计，在生物医学领域引起了广泛的关注。N-羧基内酸酐（NCA）的开环聚合是聚多肽合成的重要方法，但因受到单体合成和聚合中副反应的限制，对反应条件有着严格的要求。
近年来，人们通过优化聚合条件加快NCA聚合来解决副反应问题，特别是在将聚合溶剂从极性N,N-二甲基甲酰胺（DMF）改变为氯仿或二氯甲烷（DCM）后，开发了加速的协同共价聚合（CCP）。尽管CCP简化了多肽合成，但有时会伴随分子量双峰分布以及分子量不符合预期的情况。例如，冠醚（CE）催化的CCP作为迄今为止最快的NCA聚合之一，产生的多肽分子量比理论值大近7倍。
CCP由于加速的两阶段的动力学特征，对聚合物的分子量控制效果较差。在多肽为无规线团（DP < 10）的第一阶段聚合速率较慢，而一旦多肽折叠形成α-螺旋，单体与N端之间相互作用加速聚合反应，使得第二阶段反应速率显著加快。因此，进入第二阶段的增长链聚合速率超过留在第一阶段的增长链，导致表观引发率较低（IE, 定义为理论分子量比实际分子量, ~15 – 40 %），必须依赖于通过α螺旋大分子引发剂跳过第一阶段才能产生分子量可控的多肽，而这需要额外的合成步骤。本文中，作者报道了在DMF与CCP溶剂组成的共溶剂系统中聚合制备多肽，在聚合速率与CCP相当的同时，实现了多肽的分子量控制。
图1. 共溶剂与单一溶剂的聚合动力学和分子量控制对比
首先，作者讨论了共溶剂组成对聚合的影响。作者选取协同性（σ−1 = k2/k1，k1和k2分别是第一、二阶段的速率常数）最高的冠醚作为催化剂，将溶剂从氯仿改为氯仿和DMF混合物，期望共溶剂策略能改善分子量控制，并应用到其他低协同性体系。随着DMF含量的增加，共溶剂聚合速率单调下降，少量（< 10 %）DMF并不能改善分子量控制问题，但随着DMF含量的进一步增加，所得分子量与理论分子量（11.1 kDa）更接近（表1）。
表1. 氯仿/DMF体系中不同组成和单体浓度下所得PBLG的表征
CCP具有浓度依赖性，在高单体浓度下能快速合成多肽，而在DMF中观察不到此现象。作者在不同单体浓度下进行共溶剂聚合来测试动力学，结果显示共溶剂中同样存在浓度依赖性（图2a），且共溶剂中单体浓度的增加显著减小了分子量与理论分子量的差异（表1）。结合共溶剂中单体溶解度更高的性质（图2c），在单体饱和浓度下，共溶剂聚合的反应速率与氯仿中CE催化的CCP相当。
图2. 单体浓度对聚合行为的影响
接着，作者对其他共溶剂体系进行测试，在DCM代替氯仿的DCM/DMF共溶剂体系中得到了相似结果。为了量化共溶剂性质对聚合行为的影响，作者使用2,6-二苯基-4-(2,4,6-三苯基-1-吡啶基）苯酚盐作为溶剂化显色探针来测氯仿/DMF共溶剂体系的极性，通过绘制消耗一半 NCA 单体的聚合时间（定义为PT50）与ET (30)（溶剂极性参数，由λmax计算）的曲线，观察到线性关系（图3d），这表明溶剂极性是确定聚合时间的重要参数，且DCM/DMF体系对溶剂性质的变化更为敏感。最后作者将共溶剂体系扩展到不含传统CCP溶剂的甲苯，在甲苯/DMF体系中CE催化的聚合要显著减慢，但最终产生了单峰和低分散度的多肽，验证了共溶剂策略改善聚合动力学和分子量控制的有效性。
图3. 不同共溶剂组合中的聚合行为
最后，作者对共溶剂体系的聚合机理进行了探讨。在低极性和弱氢键作用的氯仿中，具有α螺旋的增长链N端与NCA有特异性作用加速聚合，而DMF可以与单体和增长链作用，从而干扰二者之间的特异性作用，使得α螺旋与无规线团聚合速率没有差异。而共溶剂策略通过改变共溶剂组成调节多肽链与NCA的相互作用，得到了不同聚合行为。
图4. 氯仿(a，b)和DMF(c，d)中多肽与NCA单体之间的相互作用
综上所述，本文报道了一种简单高效的策略，通过使用共溶剂来调控聚合动力学与分子量。极性较小的溶剂（如DCM）有助于加速聚合，极性较大的溶剂（如DMF）则可以增强单体的溶解度和多肽的分子量控制，共溶剂体系结合了二者的优点，相较于传统协同共价聚合，在高单体浓度下聚合速率较快的同时保证了分子量的控制，推动了下游多肽材料的发展。
作者：LMY 审校：WS
DOI: 10.1021/acs.macromol.3c00704
Link: https://doi.org/10.1021/acs.macromol.3c00704
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