推荐一篇发表在JACS上的文章Selective Protein of Interest Degradation through the Split-and-Mix Liposome Proteolysis Targeting Chimera Approach，通讯作者是来自北京大学深圳研究生院的李子刚教授和尹丰教授，李子刚/尹丰团队的研究方向主要涉及化学生物学领域。
PROTACs是一种有吸引力的靶向蛋白降解技术，具有高选择性、低耐药性等特点，其应用前景十分广泛。然而，传统的PROTACs开发需要细致的设计和优化，比如需要考虑如何调整优化招募E3连接酶和靶蛋白的配体比例等问题。为了应对这些挑战，作者开发了一种基于脂质体的PROTAC纳米平台。作者将DSPE-PEG2000-NHS分别与E3连接酶和POI的配体相连，其中DSPE作为亲脂性分子，PEG作为亲水性分子，因此会自组装形成脂质体，从而E3连接酶和POI的配体将以一定的比例展示在纳米颗粒表面，配体与对应靶点结合后，E3连接酶在空间上接近靶蛋白对其进行后续的泛素化最终实现靶向降解。该技术具有以下优点：自我调节的配体比例；优异的生物相容性；能够实现多种配体招募；增加细胞特异性受体将提升定向投放能力；结构稳定；具有良好的临床应用潜力和高疗效。在这项研究中，作者将ERα作为模型蛋白来构建PROTAC纳米分子，其中4-羟基他莫昔芬作为ERα的配体分子，并选用常见的VHL配体分子用于招募E3连接酶，在此基础上同时引入了叶酸来实现靶向高叶酸受体表达的肿瘤细胞，接下来通过WB进一步证明该降解剂能够在MCF-7和T47D细胞中诱导显著的ERα降解。总之，作者成功地设计了一种新的PROTAC递送纳米平台，它将传统PROTAC配体整合到脂质体上，因而更易于筛选、调节配体比例，能够同时实现招募多个靶点和E3泛素连接酶。
本文作者：ZJ
责任编辑：TZY
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c05948
文章引用：DOI: 10.1021/jacs.3c05948
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