近年来，以免疫检查点阻断（ICB）治疗为代表的免疫治疗在临床上被广泛应用，成为继手术、化疗、放疗后，临床使用的第四种主要的癌症治疗方法，表现出巨大的前景和优势，但其治疗效果仍受限于低的免疫响应和免疫抑制的肿瘤微环境。究其原因，肿瘤细胞会发展出包括遗传、表观遗传和代谢等多个水平上的调控机制来逃避免疫系统以抵抗免疫治疗。其中代谢重编程是肿瘤细胞免疫逃逸的重要手段，比如著名的“Warburg effect”，即肿瘤细胞即便在氧气充足的情况下依然将摄取的大量葡萄糖经糖酵解代谢生成乳酸。肿瘤微环境中积累的乳酸不仅可以促进肿瘤进程，高浓度的乳酸还会转运到细胞内作为燃料底物被代谢，同时促进肿瘤血管生成以及侵袭转移。除此之外，越来越多的研究表明，肿瘤微环境中的乳酸可以通过多种途径抑制机体免疫响应，极大影响肿瘤免疫治疗效果。

另外，传统的肿瘤治疗往往是通过诱导肿瘤细胞凋亡来实现癌细胞杀伤。而细胞凋亡通常被认为是非免疫原性的，因此凋亡介导的肿瘤治疗的体内免疫激活效果极为有限。不同于细胞凋亡，细胞焦亡（Pyroptosis）是一种程序性细胞坏死，是由Caspase激活且依赖于Gasdermins蛋白家族成员形成细胞质膜膜孔的可调控的炎症性细胞死亡。细胞焦亡发生时，会导致细胞肿胀、鼓泡，之后细胞膜上形成孔隙，使细胞膜失去完整性，释放细胞内容物和炎症因子，引起局部炎症反应，具有强烈的免疫原性。最近的研究表明细胞焦亡不仅可以有效杀死肿瘤细胞，而且其引发的强烈炎症反应可以高效诱导机体产生抗肿瘤免疫活性，为肿瘤免疫治疗开启了新的篇章。

基于此，近日，中国科学院长春应用化学研究所林君研究员和马平安研究员团队，针对当前免疫治疗面临的免疫抑制肿瘤微环境和全身免疫激活效果不足的问题，首次制备合成了小苏打纳米颗粒（NaHCO₃ NPs），并在不担载任何药物的前提下，通过纳米颗粒自身介导的酸中和解除的免疫抑制和焦亡诱导的免疫激活两方面作用，实现了高效的癌症免疫治疗。

当NaHCO₃ NPs进入肿瘤微环境中后，首先部分会和肿瘤微环境中的乳酸进行中和，从而有效缓解免疫抑制的肿瘤微酸环境。另一部分则进入肿瘤细胞内，在酸性溶酶体条件下降解释放出大量Na⁺离子，导致细胞内离子浓度和渗透压激增，从而激活caspase-1/GSDMD依赖的细胞焦亡途径。而细胞焦亡过程中GSDMD裂解生成的gasdermin-N结构域诱导膜孔形成，导致细胞肿胀和裂解，释放大量炎性分子和细胞内容物，实现局部强免疫激活。最后，在酸中和解除的免疫抑制和焦亡诱导的免疫激活共同作用下，该纳米颗粒不仅可以有效激活全身抗肿瘤免疫反应（表现为CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、M1型巨噬细胞、成熟的树突细胞含量上升），而且能有效降低免疫抑制细胞含量（表现为M2型巨噬细胞、调节性T细胞（Treg）、骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）含量下调），实现高效癌症免疫治疗。总之，这项工作通过创新开发小苏打纳米颗粒，为乳酸代谢和焦亡介导的肿瘤治疗提供了新的范式，在未来临床肿瘤免疫治疗中具有一定应用潜力。