基于mRNA的治疗应用在近年来取得重要进展，包括预防性疫苗，肿瘤疫苗，蛋白替代疗法等。其中由可电离阳离子脂质（IL），磷脂，胆固醇和聚乙二醇化脂质构成的四组分脂质纳米颗粒（LNP）是目前应用最成功的mRNA递送系统。例如，美国食品和药物管理局（FDA）批准的针对Covid-19的mRNA疫苗（mRNA-1273和BNT162b）皆采用LNP作为其药物递送系统。研究表明IL是决定mRNA递送效率和器官靶向性的重要组分，然而，目前对于高性能的IL仍缺乏明确的设计规律，限制了适用于不同应用场景的新型IL结构开发。

近日，中山大学的刘志佳副教授和陈永明教授团队提出一种基于Ugi四组分反应（Ugi-4CR）的多维度IL结构设计策略，发展了肝和脾脏选择性mRNA递送的LNP体系。

Ugi-4CR可以在温和反应条件下“一锅法”合成由醛，异腈，胺和羧酸四类反应物构建的目标化合物，避免了冗长的反应中间体纯化步骤。作者将四种反应物具有的官能团分别用于提供IL的可电离头部，连接结构和疏水尾部。利用多组分反应的特点，只需少量反应物参与就能获得大量互相关联的结构组合，筛选发现了高效的靶向肝脏和脾脏的mRNA-LNP递送系统，并且总结出了影响递送效率和器官靶向性的构效关系。

作者选用多种反应物的正交组合，合成了含有大量IL的结构库。将这些IL制备成LNP并负载编码萤火虫荧光素酶的mRNA（mFluc），通过生物发光信号进行评估。作者发现当反应物均为单官能度时的得到的IL普遍具有肝脏靶向的mRNA递送性能。然而，将可电离组分改为双官能度或三官能度时得到的IL则具有脾脏靶向的mRNA递送性能。并且作者发现在不同靶向的IL结构中，来自反应物的官能团对递送效率的影响存在明显规律。

最终，作者验证了这两类器官靶向IL具有良好的生物安全性，并且在不同给药方式时其器官靶向性均为发生改变。该工作基于Ugi多组分反应从IL的结构角度提出了多维度的设计理念，为提高mRNA递送效率以及规律性的器官靶向设计提供了一种新策略。