摘要：11-顺-视黄醇类物质具有光活性和不稳定性，因而它们在自然界中是一类理想的视觉载色体。视网膜紫质是视觉传导过程中的光感受器，11-顺-视黄醛类物质的合成在视网膜紫质的生物有机研究中有着非常重要的意义。但是，11-顺视黄醇类物质的不稳定性导致其合成很困难，并且至今没有通用的合成路线。通用的一些合成顺式结构化合物的方法并不适用于合成11-顺-视黄醇类物质，因为那些方法大多数都是收率很低，而且还会同时生成各种复杂的异构体混合物。在本文中，我们报道了一种11-顺-视黄醇类物质的高效、通用且温和的合成方法，该方法是以Cu/Ag-活化锌粉为催化剂对11-炔-视黄醇类物质进行半加氢反应制备11-顺-视黄醇类物质。

关键词:11-顺-视黄醇，载色体，炔类，氢化，视黄醛类物质，锌还原

1.简介

光传感器是从11-顺-视黄醛载色体进行光异构化为全反式视黄醛的过程开始的，接着导致视网膜紫质产生一系列的结构变化，并最终引起酶催化级联反应而产生视觉。虽然载色体/视蛋白之间相互作用产生的初始状态和最终状态已经相当清楚，但是在传感过程中的各个中间体在分子结构层面的特性仍然不是很确定。我们的目的之一就是研究上述问题，主要方法是通过追踪载色体/受体与光亲和类物质（如氘代物1）之间相互作用产生的变化。因此，我们通过识别交联位点来解释β-紫罗兰酮环与蛋白质的连接位点。开发出一种合成11-顺视黄醇及其类似物（如化合物1）的通用方法将非常有助于视网膜紫质生物有机化学的研究。

合成11-顺-视黄醛类物质是非常困难的，这是由于它们具有光和热不稳定性，而且在大多数条件下容易发生异构化而导致更多的顺式结构的存在。大多数用于介绍11-顺几何结构的工艺路线（尤其那些接近末端的合成路线）不是无法合成11-顺-视黄醛类物质，就是收率很低且得到的是各种异构体的混合何物。另外，全反式视黄醇所采用的光异构化方法及HPLC提纯的方法都不适用于带有光敏功能基团的11-顺视黄醇类物质。还有，在许多情况下，光异构化得到的异构体混合物很难用柱层析的方法进行分离。11-顺结构视黄醇类物质之所以如此难以合成，可能与10-H和13-Me之间的空间阻力有关，这两者之间为非平面结构，在大多数实验条件下都很容易发生异构来释放张力。最近，Uenishi等人已经通过C12-C13键的Suzuki偶联反应，成功的开发出了一种合成11-顺-视黄醛的合适方法。从头足类动物的视觉细胞中分离出来的全反式视黄素作为前体，经过酶催化异构制备得到带有光敏基团的11-顺-视黄醛类物质，如化合物1。虽然该方法非常有效，但是并不适合于大量合成11-顺-视黄醇类物质。因此，我们重点研究了11-顺视黄醇类物质的化学合成方法。本文中，我们报道了一种采用非光化学工艺合成11-顺-视黄醇类物质的高效方法，即锌催化11-炔-视黄醇中间体进行部分加氢。

 2.结果与讨论

虽然有各种各样的工艺路线（总结在路线1中）被用来合成11-顺视黄醇类物质，但是没有一种能给出满意的结果。

路线 1. 11-顺视黄醇类物质的合成路线(TES=triethylsilyl).

路线1（a）：路线1（a）介绍了以双（三氟乙基）磷酸酯和不稳定的叶立德为原料进行Witting和Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反应合成11-顺结构视黄醇类物质；但是，该工艺得到的11-顺产物最高收率也只有不到25%。虽然最初的Witting反应的产物可能是以顺式为主，但是得到的产物在碱性反应条件下似乎又很容易异构为反式结构。

路线1（b）：通过叶立德制备含有11-顺结构的9-烯的方法也是不可行的，可能是由于与上述类似的发生了异构转化为了全反式结构。

路线 2. 顺式乙烯基碘化物3的合成.

路线1（c）：醛2通过Stork反应制备得到了-乙烯基碘化合物3（路线2）。研究人员尝试用碘化物3的C12-C13键位与亲电试剂乙烯基锡4或乙烯基锌5进行Stille-type偶联反应，但是反应结果表明并没有期望的产物11-顺-视黄醇（采用不同来源的Pd在各种条件下进行反应）。该反应的产物主要为各种反式异构体的混合物。另外，通过质谱检测证明，反应产生了乙烯基碘化物3的二聚物。

路线1（d）：高价酮酸盐（由顺-乙烯基碘化物3制备）与α，β-不饱和乙酰烯丙酯混合反应也没有成功，反应产生了复杂的混合产物。

路线 3. 11-炔化合物前体11a和11b的合成 (TMS=三甲基硅烷基, TBS=叔丁基二乙基硅烷基,NaHMDS=二（三甲基硅基）氨基钠).

为了通过11-炔中间体合成11-顺-视黄醇类物质，首先需要直接合成10a，10b，11a和11b等物质（路线3）。由β-紫罗兰酮（6a）很容易合成4-羟基-β-紫罗兰酮，然后用三乙基氯化硅对羟基进行保护得到化合物6b。接着与二甲基（3-三甲基硅烷基-2-丙炔基）磷酸盐进行HWE偶联反应生成炔化物7b（反应收率97%，C9位的顺反比为5:1）。用四丁基氟化铵（TBAF）脱除硅烷基保护基团后得到端炔基化合物8b。在保持化学结构不变的情况下，化合物8b和乙烯基碘化物9在钯催化下进行偶联反应得到了11-炔化合物前体10b，反应收率为91%。

我们尝试了用不同的还原体系对化合物10b进行半加氢反应（路线1（e））。不同的催化体系会导致各种不同的结果。如林德拉催化剂，不仅随着吡啶、喹啉或2,2’-（乙二硫醚）-二乙醇等的添加量变化会导致林德拉催化剂产生不同的毒化程度，而且林德拉催化剂的修饰方法也会产生影响（如用Mn、Ba和Ni等不同的金属助剂进行制备）。在这些催化剂中，一部分催化剂活性不好，无法对三键进行加氢还原；另一部分催化剂则对11-炔化合物的C5和/或C13位置双键的加氢还原速度与三键的相当甚至比之更快。根据推测，在11-炔化合物多烯系统中，三键的电子密度可能与C5和C13位置双键的相当，因此，我们无法改善催化剂的氢化能力，因而也无法选择性的还原炔键。如硼化镍负载的硼氢化物离子交换树脂和均相催化体系等其他催化体系也没有得到期望的11-顺-烯烃。

与上述方法相反，接下来我们所采用的工艺条件能得到满意的结果。已经有报道公开了锌催化体系可以用于炔类化合物的半加氢反应，但是在大多数情况下，锌催化剂不能对α支链炔类化合物进行催化加氢或者需要在高温下才能进行，因而并不适合于视黄醇类物质的合成。但是令人意外的是，用Cu/Ag活化的锌粉对11-炔前体10b进行还原反应，在甲醇溶液中，室温条件下就能顺利得到期望的产物11-顺-视黄醇12，反应的顺式结构收率高达100%（路线4）。

路线 4. 活化锌催化11-炔前体化合物进行半加氢反应.

用TBAF将视黄醇12的TBS基团脱除后得到11-顺-4-羟基视黄醇（13b），同时会有5~15%的多烯结构发生异构化（推测是由氟化物负离子发生加成-消除或试剂的盐基度所导致的）。但是，当上述脱除反应在0℃下进行时，不会发生异构化反应。如路线5所示，用活化锌催化化合物11b进行半加成，能够顺利得到产物13b，主要产物就是11-顺异构体，收率大于95%。用二氧化锰对11-顺-4-羟基视黄醇进行氧化得到了11-顺-4-羰基-视黄醇14b。

路线 5. 11-顺视黄醇的氧化（用TPAP/NMO将13 a氧化成14a,而用 MnO2将13b氧化成14b）

天然视觉载色体11-顺-视黄醛14a可以类似地从原料β酮6a经过11-炔视黄醇11a进行合成得到（路线3）。11-炔视黄醇11a可以很容易被还原，C11的顺反比为13:1（路线5），接着用四丙铵过钌酸盐（TPAP）/4-甲基吗啉N-氧化物（NMO）对11-顺视黄醇进行氧化生成11-顺-视黄醛14a，反应产率也较好（用二氧化锰进行同样的反应时收率很低）。研究人员尝试了对10a进行加氢还原，但是并不成功，但是起始原料可以被还原。化合物10a的低溶解性可能是其还原反应活性低的主要原因，我们尝试了THF/水、DMF/水、2-丙醇/THF/水和叔丁醇/水等不同溶剂体系，该还原反应均不能进行。另一方面，在C4或末端碳上有自由羟基的11-炔视黄醇类物质10b、11a和11b却能够顺利进行还原反应。这可能是由于这些物质中的自由羟基能够活化锌，从而促进了还原反应的进行。还有一个令人感兴趣的是，对于15-羟基没有保护基团的（11a和11b），还原反应的立体选择性较低。综上所述，我们得到了一种合成11-顺-视黄醇类物质的高效且通用的方法，即以活化锌催化11-炔-视黄醇中间体进行部分加氢。该还原体系具有反应条件温和，立体选择性好的特征，因而适用于各类11-顺-视黄醇类物质的合成。在适当的时候，我们将公开用4-羰基-类化合物14b合成[H-15]-11-顺-3-二氮-4-羰基-视黄醛（1）的方法及其光亲和性测试结果。

 3.实验部分

所有购买的化学试剂都是由Aldrich提供。反应所用的溶剂都要经过重新精馏干燥，并在氩气氛围下使用。HNMR光谱由Bruker DMX500仪器检测得到，剩余的质子溶剂（CDCl或CD）作为内部参照。CNMR用BrukerDMX300仪器在75MHz条件下进行检测得到。低分辨率和高分辨率的FBA质谱由JEOLJMS-DX303 HF质谱仪进行检测，选择丙三醇基质和Xe电离气体。采用32-63目的ICN硅胶进行快速柱分离。含有至少3个共轭双键的化合物在黑暗的房间内用最小的红光照射（摄影安全灯）进行反应。11-顺-视黄醇非常不稳定，必需保证绝对黑暗。它们在痕量酸存在下也很容易发生异构化。我们发现它们在-78℃的甲苯中以凝固溶液状态保存时具有很好的稳定性。

化合物7b：二乙基（3-三甲基硅烷基-2-丙炔基）磷酸盐（2.3g，10.5mmol）溶于无水THF（50ml），在氩气氛围中，温度为0℃下用正丁基锂（10.5mmol）进行处理，得到红色溶液。移去冰浴，继续搅拌反应15min，然后加入6b（1.7g，5.28mmol）的无水四氢呋喃溶液（5ml）。继续混合搅拌3h，然后用氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙醚萃取两次。得到的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。通过柱层析（正己烷/乙酸乙酯=4:1）分离得到产品7b（2.14g，收率97%，C9位E/Z=5:1）。HNMR（500MHz，CDCl）结果如下：

δ=0.21 (s, 9 H),0.64 (dd, 6H, J=7.9, 15.9 Hz), 0.98 (t,9H, J=7.9 Hz), 1.00 (s, 3H),1.02 (s, 3H), 1.38 (m, 1 H), 1.64 (m, 2H), 1.72(s, 3 H), 1.82 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 4.04(t, 1H, J=5.5 Hz), 5.44 (s, 1H), 6.09(d, 1H, J=16.1 Hz), 6.21 (d, 1H, J=16.1Hz).

化合物7b没有进一步表征分析，而是直接用于下一步反应。

化合物8b：炔化物7b（1.7g，4.1mmol）的四氢呋喃溶液（20ml）用nBuNF（16.4ml，1M四氢呋喃溶液，16.35mmol）进行处理，然后在室温下搅拌2h。用氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙醚萃取两次。得到的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。通过柱层析（正己烷/乙酸乙酯=3:1）分离得到产品8b（929mg，收率98%）。HNMR（500MHz，CDCl）结果如下：

δ=1.00 (s, 3H),1.03 (s, 3H), 1.43 (m,1 H), 1.63 (m, 1H), 1.70 (m, 1 H), 1.74(s, 3H),1.90 (m, 1H), 2.07 (s, 3 H), 3.30(d, 1H, J=2.3 Hz), 4.00 (t, 1H, J= 4.6 Hz), 5.43 (s,1H), 6.11 (d, 1H, J= 16.1 Hz), 6.23 (d, 1H, J=16.1 Hz);13C NMR (75 MHz, CDCl3): d=15.0,18.5, 27.4, 28.4, 29.0, 34.4, 34.7, 70.1,82.1, 83.9, 108.3, 129.3,130.4, 136.1,141.3, 148.8; C16H22O: calcd 230.1671;found 230.1678 (HRMS).

 化合物10b：乙烯基碘化物9（268mg，0.86mmol）溶解于3mliPrNH，然后加入四（三苯基膦）钯（8.2mg，0.007mmol）。混合物在室温下搅拌5min，然后加入CuI（1.4mg，0.007mmol）。再5min以后，加入炔化物8b（165mg，0.70mmol），接着在室温下搅拌3.5h。通过减压回收溶剂后使反应淬灭。得到的产物溶于乙醚中，用氯化铵水溶液进行萃取。得到的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。通过柱层析（正己烷/乙酸乙酯=19:1）分离得到产品10b（271mg，收率91%）。HNMR（500MHz，CDCl）测试结果如下：

δ=0.08 (s, 6H), 0.91(s, 9H), 1.00 (s,3H),1.03 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.69 (m, 1H), 1.81 (s, 3H),1.84(s, 3H), 1.90 (m, 1 H), 2.05 (s, 3H), 4.00 (dd, 1H, J=4.8, 5.0 Hz), 4.28(d, 2H,J=6.2 Hz), 5.55 (s, 1H), 5.93 (t, 1H, J=6.2 Hz), 6.17 (d, 1H, J= 16.1 Hz), 6.20(d, 1H, J=16.1 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): d=5.2,15.0, 17.7, 18.3, 18.6, 25.9,27.5, 28.5, 29.0, 34.5, 34.7, 42.8, 60.1, 69.9, 85.8,99.2, 109.6, 119.2, 128.3,130.4, 136.2, 136.5, 141.2, 146.5; C26H42O2Si: calcd414.2954; found 414.2954(HRMS).

 化合物12：活化锌粉按照Boland等人介绍的方法进行制备。往锌粉（10g）的蒸馏水悬浮液中通氩气鼓泡15min。加入1gCu（OAc）后立即将投料口密封好。混合物剧烈搅拌15min。然后加入AgNO（1g）（放热反应），继续搅拌30min。过滤得到活化锌粉，然后用水、甲醇、丙酮和乙醚依次洗涤。未干燥的活化锌迅速转移至密封的反应溶剂体系中（水20ml，甲醇20ml）。将化合物10b（170mg，0.41mmol）加入到混合物中，然后在黑暗环境中室温下搅拌21h。用Celite将锌粉从乙醚和水中过滤出来。分层得到有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂得到产品12（159mg，收率93%），结构选择性为100%。HNMR（500MHz，CDCl）测试结果如下：

δ=0.08 (s, 6H),0.91 (s, 9 H), 1.01 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.43 (m,1H), 1.64 (m, 1 H), 1.70 (m,1 H), 1.83 (s, 3 H), 1.84 (s, 3H), 1.88 (m, 1H),1.92 (s, 3 H), 4.00 (t, 1H, J=4.6Hz), 4.32 (d, 2H, J=6.3 Hz), 5.63 (t, 1H,J=6.2 Hz), 5.89 (d, 1H, J=11.7 Hz),6.13 (s, 2H), 6.32 (t, 1H, J=11.9 Hz),6.57 (d, 1H, J=12.0 Hz); 13C NMR (75 MHz,CDCl3): d=5.1, 12.2, 17.2,18.3, 18.6, 26.0, 27.5, 28.5, 29.1, 34.5, 34.8, 60.4,70.2, 124.4, 125.7, 127.4, 129.5,132.0, 133.5, 133.9, 136.3, 139.1, 142.0; C26H44O2Si:calcd 416.3110; found416.3111 (HRMS).

 化合物13a：活化锌粉按照上述方法制备。活化锌迅速转移至水（2ml）和iPrOH（2ml）的反应溶剂体系中。将炔11a（14mg，0.05mmol）的iPrOH(2ml)溶液加入到活化锌悬浮液中，然后在室温下搅拌21h。用Celite将锌粉从乙醚和水中过滤出来。分层得到有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂得到产品13a（12mg，收率85%；C11位的顺反比为13:1）。所有光学测试与报道的数据基本一致。HNMR（500MHz，CDCl）测试结果如下：

δ=1.09 (s, 6 H),1.46 (m, 2H), 1.57 (m,2H), 1.66 (s, 3 H), 1.73 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.92 (m,2 H), 3.94 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 5.69 (t, 1H, J=6.6 Hz), 5.87 (d, 1H, J=11.7Hz), 6.29 (d, 1H, J= 16.3 Hz), 6.35 (d, 1H, 16.3 Hz), 6.38 (t, 1H, J=11.9 Hz),6.83 (d, 1H, J= 12.1 Hz).

 4.致谢

本文所报道的研究工作得到了NIH grant GM 34509（KN）、the Ministerio de Educacion y Cultura ofSpain(MLS)和NSF Undergraduate fellowship（JMU）等单位的支持。作者非常感谢Nahada Allison在夏季NSF Undergraduate fellowship中对我的帮助。

原文标题：《EfficientSynthesis of 11-cis-Retinoids》

原文出处：Chem. Eur. J. 1999, 5, 1172

涉及维生素A

 参考文献（略）