烷烃惰性C(sp³)-H键广泛存在于包医药农药天然产物等各类分子，其直接官能团化反应是构建碳碳和碳-杂原子键实现分子功能的一种重要手段，受到了研究工作者的日益青睐(Figure 1A)。池永贵教授团队致力于在有机催化合成和绿色农药研发生产领域开展原创性工作。氮杂环卡宾（NHC）是一类高效的有机小分子催化剂，2013年，该团队通NHC催化电子对转移策略实现来饱和羧酸酯beta位不活泼C(sp³)-H键的不对称官能团化 （Nat. Chem 2013, 5, 835-839）。理论上，NHC催化的单电子转移反应（Chi. et. al. Org. Lett. 2014, 16, 5678-5681; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 2416–2419; Nat. Commun. 2022, 13, 2846）对实现不活泼C-H的活化反应具有更加丰富的可能性。本年初，池永贵与伍星星教授报道了通过NHC催化的自由基活性中间体实现了苄基、烯丙基sp³-C-H键，以及杂原子（如胺和醚）a位C(sp³)-H键官能团队反应(Chi/Wu，Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202303388)，高效构筑碳-碳键、碳-杂键等(Figure 1C)。与此相比，非官能团化烷烃惰性C(sp3)-H键(或远离官能团的惰性C-H键)广泛存在于化合物结构当中，然而由于其键能大难极化等原因，有机催化策略实现此类惰性C(sp3)-H键的官能化仍面临巨大挑战。

近日，池永贵与伍星星教授在Angew. Chem. Int. Ed.上发表了一项关于简单烷烃惰性C(sp³)-H键官能化的工作，实现了氮杂环卡宾有机催化剂介导简单烷烃惰性C(sp³)-H键的官能化反应(Figure 1D)。机理上，该反应通过芳基碘单电子氧化去质子化的Breslow中间体，得到NHC结合的自由基和芳基自由基，随后芳基自由基和烷烃之间发生氢原子转移产生芳烃和烷基自由基。生成的烷基自由基能够与卡宾酰基自由基进一步发生自由基-自由基偶联得到最终的产物酮并再生卡宾催化剂，从而实现简单烷烃惰性C(sp³)-H键的官能化。所开发的方法在温和条件下高效制备了具有广泛电性和结构多样性的酮类化合物。

在最优条件下，研究人员对醛和环烷烃以及直链烷烃的适用范围进行了考察(Table 1)。结果表明，各种取代的芳香醛类化合物均可与环烷烃（如5元、8元、甚至12元环、甲基环己烷、反式-十氢萘、金刚烷）、直链烷烃（正戊烷、正己烷、正庚烷、辛烷和2-甲基戊烷）、硅烷高效实现该直接脱氢偶联反应。值得一提地是，自桉叶油精衍生的、自阿达帕林药物衍生的底物也能进行的酰化反应，这为药物分子的修饰和衍生提供了重要的平台。

最后，作者通过一系列的实验对该策略的反应机制进行了详细的探索：1）首先通过以烯烃对自由基捕捉实验，证明了反应中几个关键自由基中间体的生成 (Scheme 1A);  2）作者通过以大位阻的芳基碘代物，初步实验了环己烷、苯乙烯与苯甲醛之间的“三组分”双官能团化反应 (Scheme 1B) ;  3）最后，以上述实验结果及以往的文献为基础，作者推断了可能的自由基反应机理 (Scheme 1C)。

综上所述，作者开发了一类温和的NHC催化分子间氢原子转移(HAT)过程，以关键的芳基自由基中间体实现了醛羰基与简单非官能化烷烃的惰性碳氢键的分子间直接脱氢偶联反应，该反应为功能分子的快速构建提供了一种新的途径，对医药农药分子修饰与衍生具有重要意义。