分享一篇发表在Journal of the American Chemical Society上的文章“Chemical Proteomics Reveals Antibiotic Targets of Oxadiazolones in MRSA”。

金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的耐药葡萄球菌感染仍然是最令人担忧的，迫切需要一种未有的的作用模式（MoAs）的新型抗生素来对抗抗微生物药物耐药性。目前表型筛选已成为一种有前途的方法，可用于识别具有新型MoAs的抗生素。而且化学蛋白质组学也可用于绘制实验药物的靶相互作用。这里作者将表型筛选与化学蛋白质组相结合，以发现新的抗MRSA抗生素及其相互作用蛋白。

首先作者在352个小分子库中筛选出对MASA具有最佳抗菌活性的化合物1。为了确定结构-活性关系并对1进行优化，合成了61个衍生物，并测试抗MRSA活性，选择2为类似抗菌活性的简化支架。随后对2进行系统修饰，最终选取3作为先导化合物，并且其抗药性提高了16倍。

接下来，作者开始产生抗3的菌株，并且对3表现出耐药性的传代菌株没有显示出对其他抗生素类别的交叉耐药性。然后使用ABPP来分析确定相互作用部分，鉴于恶二唑酮类的共价机制，将3中的间苯氧基替换为炔烃，产生基于活性的4。   用4对耐药菌株进行蛋白标记，最终标记了10种蛋白质可以与恶二唑酮相互作用。

最后探究哪些靶蛋白与抗生素作用有关，作者先假设恶二唑啉酮类药物的蛋白质标记谱与活性较弱的类似物的蛋白质标记谱不同。因此，在竞争性化学蛋白质组学分析中比较了三种非活性衍生物（5−7）与三种活性化合物（1−3）的相互作用。化学蛋白质组学数据表明，多个靶标（特别是FphC，AdhE和FabH）在恶二唑酮类抗菌活性中起作用。接着与野生型MRSA相比，耐3型MRSA菌株的恶二唑酮靶标发生了变化。使用化学和全球蛋白质组学，观察到4的AdhE和FphE接合显著降低，而在两个抗性菌株中蛋白质丰度上调。FphC参与度也有所降低，但程度较低，耐药菌株中的FabH蛋白水平显著增加。总之，这些数据表明FabH、FphC、FphE和AdhE的联合抑制有助于化合物3的抗菌活性。

总之，作者合成了能够以共价方式与多种细菌半胱氨酸和丝氨酸水解酶相互作用的有效抗菌化合物3。表明了几种半胱氨酸和丝氨酸水解酶是相关靶标，并且恶二唑啉酮是一种具有多药理作用模式的新型抗菌化学型，其中FabH，FphC和AdhE起着核心作用。

本文作者：WHF

责任编辑：FJY

DOI：10.1021/jacs.2c10819

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.2c10819