含有碳-氟（C–F）键的化合物在药物开发中变得非常重要，因为添加氟或含氟基序会显著影响有机分子的药用特性。目前，超过25%的药物是有机氟化合物，包括美国食品和药物管理局2021年批准的30%的小分子药物。在过去的几十年里，制药行业对含氟化合物的高需求刺激了有机氟化学的发展，促进了人们获得广泛的含氟分子。近年来，有机氟化合物的合成方法发展迅速。然而，C–F键形成的酶法仅限于亲核氟取代。最近，Johns Hopkins University的Xiongyi Huang与其合作者报道了将铁催化的自由基氟转移（一种天然酶中不使用的反应机制）引入酶催化中，以发展生物催化的对映选择性C(sp³)–F键的形成。

图片来源：Nat. Synth.

使用这种策略，研究小组重新利用来自Streptomyces viridochromogenes的（S）-2-羟丙基膦酸酯环氧化物酶（SvHppE）催化N-氟酰胺定向的C(sp³)-H氟化。

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定向进化获得了催化活性显著优化的SvHpE突变体，产生了各种手性苄氟产物，其周转数高达180，并具有良好的对映体控制（高达94%的对映过量）。

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机理研究表明，N–F键活化是速率决定步骤，在过量NaN₃存在的情况下，对氟化的强烈偏好可归因于碳中心自由基与铁结合氟化物的空间更为接近。

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原文标题：Engineering non-haem iron enzymes for enantioselective C(sp3)–F bond formation via radical fluorine transfer

原文作者：Qun Zhao, Zhenhong Chen, Jordi Soler, Xiahe Chen, Jinyan Rui, Nathan Tianlin Ji, Qinglan E. Yu, Yunfang Yang, Marc Garcia-Borràs & Xiongyi Huang

https://doi.org/10.1038/s44160-024-00507-7