在有机化学中，将氟烷基（Rf）基团引入有机化合物中是一种常见且有用的方法，可以调节其物理、化学和生物性质，这对于药物发现、农药开发和高级材料的研究尤为重要。尤其是二氟甲基（CF2H）基团，作为一种亲脂性氢键供体，可以作为羟基、硫醇和酰胺的生物等排物，近年来，含有二氟甲基的分子的合成和应用取得了快速发展。其中，四氟异丙基化合物[(CF2H)2CX (X=H, OH, 卤素等)]因其增强的电子吸引能力、氢键相互作用、代谢稳定性和疏水性而备受关注。此外，这些化合物在农业化学品、蛋白质稳定剂、ASH1L抑制剂和钾通道开放剂的开发中也显示出显著的应用前景。（图1a）更重要的是，由于(CF2H)2CX中的两个末端C-H键提供了更多的生物降解位点，这可以避免全氟烷基物质（PFAS）对健康和环境的潜在危害。尽管四氟异丙基化合物具有广泛的应用前景，但目前有效合成四氟异丙基基团的方法却非常有限。已有的方法包括通过Wittig反应随后氢化得到四氟异丙基基团，（图1b）然而高挥发性的1,1,3,3-四氟丙酮（CF2HCOCF2H）的使用限制了其应用。另一种方法依赖于2-PySO2CF2H与末端芳基炔烃的电还原双氢化反应，但其收率低且底物范围有限。因此，开发高效通用的四氟异丙基化合物合成方法仍是一个亟待解决的问题。
图片来源：Nat. Commun.
本研究旨在开发一种高效且通用的光催化策略，用于烯烃和炔烃的四氟异丙基化合成。研究团队提出了一种创新的策略，利用商业上可得且价格低廉的二氟甲烷磺酸钠（CF2HSO2Na）作为四氟异丙基基团的来源，通过可见光诱导的光催化三重二氟甲基化级联反应实现了四氟异丙基化。（图1c）首先，研究团队对烯烃1a、CF2HSO2Na（4.0当量）和光催化剂4CzIPN（5mol%）在MeCN中25°C下蓝光LED照射24小时的反应条件进行了优化。初步实验结果显示，仅生成了微量的α-和β-CF2H取代的酯类产物。为提高反应效率，研究团队筛选了不同的碱，其中LiOH表现出最佳的催化效果，α-四氟异丙基酯3的收率达到了20%。进一步更换光催化剂和溶剂后，最终在添加H2O（10当量）和增加LiOH和光催化剂4DPAIPN的用量后，3的分离收率提高到了79%。
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在反应条件优化后，研究团队对一系列官能化烯烃进行了光催化四氟异丙基化反应的底物范围研究。结果显示，卤素（F、Cl、Br）、强电子供体（OMe）和强电子吸引基团（Ac、CF3、CN）等多种官能团均能在标准条件下良好地被容忍，生成相应的α-四氟异丙基酯类产物。此外，反应还适用于三取代烯烃和多种杂芳烃底物，产物收率令人满意。本研究开发的光催化四氟异丙基化方法具有重要的科学和应用意义。该方法利用廉价易得的CF2HSO2Na作为四氟异丙基基团的来源，通过光催化三重二氟甲基化级联反应，实现了从C1到C3的氟烷基化过程，这种新颖的自由基组装策略为合成传统方法难以获得的复杂氟化合物提供了一条便捷途径。除此之外，本研究所实现的烯烃和炔烃的四氟异丙基化反应具有高效、选择性好和反应条件温和的特点，能够合成多种结构多样的α-四氟异丙基酮类和顺式-α-四氟异丙基-β-芳基环戊酮类化合物。这些化合物在医药、农药和功能材料的开发中具有潜在的应用价值。
标题：Tetrafluoroisopropylation of alkenes and alkynes enabled by photocatalytic consecutive difluoromethylation with CF2HSO2Na
作者：Yuwei Hong , Jiayan Qiu , Zhenzhen Wu , Sangxuan Xu , Hanliang Zheng * & Gangguo Zhu *
链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50081-x
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