抗病毒疫苗在减轻病毒感染、降低传播率以及减少与病毒大流行相关的死亡率中发挥着至关重要的作用。然而，病毒由于其动态突变的特性，促使更强传染型和免疫逃逸型变异株的出现，致使现有疫苗的有效性降低。因此，发展“下一代”抗病毒疫苗不仅是针对病毒变异株的更新，也有赖于新技术的发展与应用。

异质抗原的嵌合纳米颗粒疫苗具有广谱抗病毒能力，但抗原比例和分布模式对疫苗诱导免疫的影响仍未被探索。近日，厦门大学化学化工学院宋彦龄教授团队与上海交通大学医学院附属仁济医院，分子医学研究院杨洋研究员团队合作，发展了一种基于DNA纳米框架结构的异质抗原空间组装工程化策略，以指导嵌合纳米颗粒疫苗的理性设计。该策略将原始新冠病毒（SARS-CoV-2）的刺突蛋白（Spike三聚体）和 奥密克戎毒株（Omicron）受体结合结构域（RBD）作为异质抗原，利用具有正交选择性的两种核酸适体在足球状DNA纳米框架上的订制位点来呈递两类抗原，精确地操控异质抗原的间距、化学计量和总体分布，以构建具有平均、双极和单极抗原分布的嵌合纳米颗粒（图1）。

系统的体内外免疫学研究表明，与双极和单极分布相比，平均分布且比例相等的 30个异质抗原，产生更高含量的广谱中和抗体（图2）。此外，利用该策略进行精确组装表明，纳米颗粒上仅增加 5 个 Omicron RBD 抗原（从 15 个增加到 20 个）不仅会减少对 Omicron 变异株的中和作用，还会引发过度炎症。该工作突出了异质抗原的空间位置和比例在其构效机制中的重要性，为嵌合纳米颗粒疫苗的理性设计提供了独特的视角，有望更好地提高疫苗效力以抵御新出现和未知病毒变异株。