Curtius重排是一种常用的将羧酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。 其机理如下:

首先酰氯被转化为酰基叠氮，其加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氰酸酯，异氰酸酯水解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。 早期的合成方法都是将酸转变为相应的酰氯，再生成酰基叠氮。 后来Shiori（JACS，1972，94，6203）等人报道了DPPA和羧酸在室温下很温和的生成酰基叠氮，可一锅法合成胺。若直接用过量的醇或直接用醇做溶剂可得到相应的胺的衍生物。如用苄醇可一步得到Cbz保护的胺; 用叔丁醇可一步得到Boc保护的胺。

一般情况下，用此方法直接做胺并不是一个好的方法，特别是制备烷基胺，其主要有两个原因：一是得到的胺特别是烷基胺不易纯化；二是加水分解异氰酸酯时得到的胺会和未反应完全的异氰酸酯反应成脲，因此分解时要剧烈搅拌， 另外也有人使用稀酸水解异氰酸酯得到相应的胺的盐酸盐。

1.1 酰基叠氮重排合成胺示例

 
2,6-difluoro-4-methoxyphenyl carboxylic acid (2.00 g, 10.6 mmol) was dissolved in thionyl chloride (16 mL). One drop of DMF was added and the mixture was heated to reflux for 2 h. The crude mixture was evaporated to dryness and the residue was dissolved in 5mL acetone. A solution of sodium azide (970 mg, 14.9 mmol) in water (2 mL ) was added dropwise at room temperature. After 30 min, water (10 mL) was added and the solution was extracted with toluene (50 mL). The organic layers were dried over sodium sulfate and heated to reflux for 30 min. Then 10 mL of a 45% sodium hydroxide solution was added and the mixture was heated for a further 30 min. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane) to yield 660 mg (39%) of the title compound.

Reference: Tetrahedron Lett., 2004, 45, 95 - 98.

1.2 使用DPPA合成胺示例

2-benzyloxy-3-methoxy-4-nitroanilin acid (27.9 g, 91.8 mmol) was dissolved in THF (400 mL) and treated with Et3N (30 mL). Diphenylphosphoryl azide (26.5 g, 96.4 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 3 h at 25 oC. H2O (150 mL) was added and the reaction mixture was refluxed for 2 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous K2CO3 (100 mL), diluted with H2O (500 mL), and extracted with EtOAc (2 × 500 mL). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous NaCl (500 mL), dried (Na2SO4), and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by flash chromatography (SiO2, 25% EtOAc−hexanes) to afford the title compound (19.5 g, 78%) as a yellow solid.

Reference: J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 8396 - 8398.

1.3 使用DPPA和苄醇合成Cbz保护的胺示例

Under an argon atmosphere, a mixture of acid (200 mg, 0.59 mmol), diisopropyl ethylamine (0.36 mL, 2.0 mmol), diphenylphosphoryl azide (0.32 mL, 1.5 mmol) in toluene (25 mL) was heated at reflux for 3 h. After being cooled to room temperature, benzyl alcohol (0.2 mL, 2 mmol) was added, and the mixture was stirred for another 1h. After removing the solvent in vacuo, silica gel column chromatography gave the title compound (230 mg, 0.50 mmol, 85%). 

Reference: J. Org. Chem., 2001, 6, 557 - 563.

1.4 使用DPPA和叔丁醇合成Boc保护的胺示例

由于叔丁醇的活性不高，一般都使用叔丁醇作溶剂，在研究过程中我们发现若在反应液中加入3-5当量的Boc2O可抑制副反应，提高反应产率。

Dry tert-butyl alcohol (123 mL), triethylamine (16.7 g, 0.65 mol), and DPPA (45.5 g, 0.165 mol) were added to a solution of 5-fluoro-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid (29 g, 0.157mol) in dioxane (430 mL) under nitrogen. The mixture was heated at 100 °C for 4.5 h. Upon cooling, the cloudy mixture was filtered. The filtrate was evaporated under vacuum, diluted in ethyl acetate, washed with a 5% aqueous citric acid, a 5% aqueous sodium bicarbonate, water, and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under vacuum to provide desired compound (37.6 g, 93%). 

Reference: J. Med. Chem. 2004, 47, 871-887

本文内容来源于网络，版权归原作者所有。