具有刺激响应特性的多组分多肽共组装体系在肿瘤免疫治疗中展现出巨大的潜力。然而，由于多组分的复杂性，体系的分子设计、组装体结构预测和功能调控仍然面临挑战。因此，开发具有广泛适用性的新型可控多肽共组装体系仍是研究的重点。

在前期研究的基础上，西湖大学王怀民教授团队提出了一种基于“亲/疏水-框架组装”的多肽设计策略。该策略通过将多肽分子的亲水区域和疏水区域与可发生共组装的四肽连接，实现了模块化多肽纳米颗粒的构建。利用该平台的模块化和通用性，团队设计了一种协同抗肿瘤组装体系，携带疏水性铁死亡前体和吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）抑制剂，以及亲水性PD-L1拮抗多肽。三组分多肽共组装形成的球形纳米颗粒，通过诱导细胞铁死亡和改善免疫抑制微环境，可以增强肿瘤细胞对IDO1抑制剂的敏感性。

体系中铁死亡诱导剂花生四烯酸和IDO1抑制剂的引入为组装过程提供了所需的疏水相互作用，并促进多肽的聚集；亲水性的D构型^DPPA-1多肽（序列为nyskptdrqyhf）则暴露在组装体表面；带正电荷的D构型四肽（序列为frfr和fkfk）和带负电荷的D构型四肽（序列为fefe）分别与疏水和亲水区域键合，以提供共组装的驱动力。

制备得到的纳米颗粒能够增强细胞内活性氧含量，引起脂质过氧化反应，导致免疫原性细胞铁死亡的发生，改善肿瘤免疫抑制微环境，增强T细胞的效应功能，最终提高IDO1抑制剂的抗肿瘤治疗效果。

这种基于“亲/疏水-框架组装”的多肽设计策略由于具有设计可控性，药物配比精准调节等优势，有望作为一种通用平台，灵活设计和优化多肽纳米颗粒，为肿瘤免疫治疗等疾病提供新的策略和思路。该研究第一作者为西湖大学博士研究生吴碧寒，目前在浙江大学医学院附属第二医院工作。

Engineering Modular Peptide Nanoparticles for Ferroptosis-Enhanced Tumor Immunotherapy

Dr. Bihan Wu, Dr. Xuejiao Yang, Nan Kong, Dr. Juan Liang, Sangshuang Li, Dr. Huaimin Wang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202421703