氟原子具有原子半径小、电负性高、与碳形成的化学键稳定等特点，在药物中引入氟原子或含氟基团后可增强其稳定性和亲脂性等，有助于降低药物毒性、提高药效和延长药效时间。饱和氮杂环结构在天然产物及药物分子中广泛存在，最近的一项对FDA批准药物的分析表明，59%的小分子药物含有至少一个含氮杂环，其中饱和的哌啶结构十分常见。考虑到以上因素，人们开始研究将氟原子或含氟基团引入含氮杂环中对相关结构带来的影响。含氟哌啶类衍生物在农业、医药和材料等行业具有重要的应用（图1a）。目前研究者一般利用预先设计好的前体经亲电氟化反应合成单氟代哌啶类衍生物，含有取代基的单氟代哌啶的非对映选择性合成可以通过亲核取代反应来实现（图1b），然而，对底物的特殊修饰限制了其实际应用。除此之外，多氟代哌啶类化合物的合成更具挑战性，往往步骤繁琐，目前还没有直接选择性合成多氟代哌啶类化合物的方法。

含氟吡啶前体氢化得到含氟哌啶将大大缩短合成步骤，提高合成的高效性。但实现这一过程需要克服如下难题：（1）避免具有Lewis碱性的含氮杂环与催化剂结合导致其失活；（2）避免氢化的同时发生脱氟副反应。使用吡啶盐代替吡啶可以避免催化剂中毒，但该类底物发生氢化时可伴随着脱氟的发生。德国明斯特大学的Frank Glorius教授团队曾经利用铑-环（烷基）（氨基）卡宾（CAAC）配体络合物催化氟代芳香烃氢化以高效合成氟代环己烷，实验操作方便、简单易行。近日，他们又实现了在铑催化剂作用下氟代吡啶的去芳构化-氢化反应，一锅法选择性合成目标产物（图1d）。该方法可用于高非对映选择性合成全顺式多氟化哌啶，还可用于制备多氟代离子液体。相关工作发表在Nature Chemistry 上。

图1. 通过去芳构化-氢化反应合成全顺式多氟化哌啶类化合物。图片来源：Nat. Chem.

图2. Frank Glorius教授。图片来源：University of Münster

该方法成功的关键在于使用硼烷与吡啶结合，促使其去芳构化形成二烯。该中间体在催化条件下很容易氢化，与此同时还能通过保护Lewis碱性的氮原子避免催化剂中毒。作者以3-氟吡啶作为底物，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环（HBpin）和[Rh(COD)Cl]2 [Rh-1]分别作为硼烷添加剂和氢化的催化剂，结果证明产率和选择性都较好。随后作者优化了反应条件，详细考察不同铑催化剂、氢源、溶剂、反应浓度等因素对反应结果的影响，最终以铑-环（烷基）（氨基）卡宾（Rh-CAAC）[Rh-2]络合物作为催化剂，THF作为溶剂，体系在50 bar的H2压力下参与反应。

在最佳条件下，作者研究了（多）氟代吡啶类化合物去芳构化-氢化反应的底物适用范围（图3）。活性较低的底物可以通过增加催化剂的负载量或者升高温度来提高产率。比如顺式3,5-二氟哌啶盐酸盐（4）通常需要六步才能合成，而利用该方法两步即可得到单一的非对映异构体（d.r.>99:1）。产物可以使用柱层析色谱法进行分离。另外，核磁共振（NMR）分析结果证明，4倾向于1,3-双直立键构象（1,3-diaxial behaviour），这种特征在1的类似物中也存在（图4）。优先采用双直立键构象可能是因为存在偶极相互作用（C–F•••HN+）。随后作者还利用NMR证明即使哌啶环上的取代基位阻很大，双直立键优先原则依然适用（图3），甚至是空间非常拥挤的哌啶环（15-18）。但是，当哌啶类化合物的TFA衍生物中氮原子附近有取代基时，C-F键倾向于平伏键位置（9, 11, 13），而哌啶类化合物的TFA衍生物则正好相反（10, 12, 14）。构象关系可以由耦合常数3J(F,H)的数值进行判断，该值较大时C-F键优先占据直立键位置，反之则为平伏键。作者还考察了不同4-氟代吡啶发生去芳构化-氢化的底物适用范围（图4），反应依然具有高非对映选择性，但产率较低。产物的构象通过相应的TFA和盐酸盐类似物的NMR分析加以确定，在大多数情况下，C-F键倾向于直立键位置。

图3. 全顺式（多）氟代哌啶类产物的构象。图片来源：Nat. Chem.

图4. 合成全顺式-4-氟代哌啶类化合物的底物适用范围。图片来源：Nat. Chem.

作者还研究了去芳构化-氢化反应的机理（图5）。当体系中不加入HBpin时没有产物出现，而使用NMR分析跟踪标准反应体系，他们观察到痕量的硼酸化-去芳构化中间体出现，该中间体可能氢化速率较快，不能单独分离出来。此外，NMR分析结果还证明随着反应的进行，HBpin的含量逐渐降低（图5b），间接说明其在去芳构化反应中的重要性。当以氘气代替氢气参与反应时，产物中氘原子的排布没有规律，可能是因为氘气与HBpin发生反应，与此同时底物形成亚胺和烯胺中间体（图5d）。

图5. 合成全顺式（多）氟代哌啶类化合物的机理研究。图片来源：Nat. Chem.

为了证明该策略的实用性，作者利用该方法合成一些重要的氟代哌啶类衍生物（图6），结果证明该反应具有优异的官能团兼容性，可用于修饰各种官能团的底物（25-38）。除此之外，该反应也适用于其它杂环化合物（45-48）。更有趣的是，该方法甚至可以在其他苯环存在的情况下选择性地还原吡啶（46-48）。作者还将底物拓展到含（多）氟代吡啶结构的商品化药物，进一步证明了该策略的潜在价值。

图6. 全顺式（多）氟代哌啶结构单元构建的底物适用范围。图片来源：Nat. Chem.

图7. 合成全顺式（多）氟代哌啶类化合物的实际应用。图片来源：Nat. Chem.

总结

Frank Glorius教授等人提出了一种铑催化一锅法选择性合成（多）氟代哌啶类化合物的策略。该方法的关键在于使用硼烷试剂HBpin与吡啶类底物结合，避免催化剂中毒及脱氟副反应的同时，促进氢化产物的形成，操作简单、原料易得，并具有很好的底物适用性，对大量合成含（多）氟代哌啶结构的药物具有重要的实际意义。但是，该方法也存在一些局限性，比如反应能通过4-氟吡啶前体高选择性地制备全顺式的4-氟哌啶衍生物，但是产率较低。随着作者的进一步研究，期望能找到更好的解决方法实现含氟哌啶类衍生物快速、更加通用的合成。