通过钯催化的环化合成吲哚涉及通过钯催化的碳 - 碳或碳 - 氮键形成吲哚环的吡咯部分。在钯（0）或钯（II）存在下，适当取代的苯胺和不饱和底物可以以分子内或分子间方式反应，得到吲哚骨架

介绍

过渡金属催化剂通常用于实现位点选择性碳 - 碳和碳 - 杂原子键形成。该想法的一个综合吸引人的应用涉及吲哚骨架的合成，其可以通过适当取代的2-炔基，2-链烯基和2-烯丙基苯胺的交叉偶联反应来构建。特别是钯在这种情况下作为过渡金属催化剂被广泛使用，因为它在建立C-C和C-X键方面具有多功能性和有效性。在钯催化剂存在下，各种偶合配偶体结合形成芳族吲哚。图1概述了基于已知的烯烃和苯胺的偶联化学可以设想的已知的逆合成断开。

（1）

炔基苯胺的偶联反应通常比链烯基苯胺的反应更通用。方程式2描述了吲哚骨架的逆合成断裂，其可以通过在钯催化剂存在下预先形成或原位制备的带有炔烃片段的苯胺的反应来建立。

（2）

尽管钯催化的吲哚形成反应的详细机理研究很少，但是关于这些反应如何进行已经出现了一些有用的假设。此外，钯催化反应的研究为其他过渡金属催化的吲哚形成反应的发展铺平了道路。

机制与立体化学

因为不同的，已知的钯催化的吲哚形成反应的数量是巨大的，所以机械概括是困难的。此外，很少有详细的机械研究。尽管如此，已经对这些反应的可能机制进行了概括。本节描述了目前存在的一些主要的机制范式。这里未涉及的钯催化的吲哚形成反应，例如烯胺和芳基卤化物的Heck型偶联，遵循已经为相关转化建立的机制。

钯（II）催化的反应

钯（II）是一种稍微亲电的物质，并且能够与烯烃和炔烃的π键配位。在拴系胺的存在下，可以发生跨π键的亲核加成以建立新的C-N和C-Pd键。当使用炔烃时，碳 - 钯键的质子分解产生产物并再生催化剂（方程式3）。^[2]在烯烃存在下，吲哚基钯络合物可与碳 - 碳双键反应，得到中间体，通过β-氢化物消除得到吲哚衍生物，并且需要外部氧化剂来再生钯（II）。

（3）

钯（0） - 催化反应

钯（0）通常是亲核的并且在碳 - 卤素或 - 假卤素键存在下易于氧化加成。因此，大多数钯（0） - 催化的吲哚形成反应的第一步涉及氧化加成到C-X键中。随后将炔烃配合到所得的钯（II）物质中导致炔烃迁移插入碳 - 钯键中。在钯的亲核取代氮化物，然后还原消除，得到吲哚产物并再生钯（0）催化剂（方程式4）。^[1]已经提出了一种涉及氨基钯化和还原消除的机理来解释某些钯（0）催化反应的观察结果。^[3]

（4）

范围和限制

从反复合成的观点来看，钯催化的吲哚形成具有极其广泛的范围。炔基苯胺最常用于吲哚形成，因为它们很容易通过Sonogashira偶联由邻卤代苯胺构成。在许多情况下，在Sonogashira耦合条件下，环化形成吲哚是自发的（方程式6）。^[4]

（6）

在钯（II）催化剂存在下，内部炔烃与邻卤代苯胺反应形成2,3-二取代吲哚。当使用内部的，不对称取代的炔烃时，产物的取代模式主要受碳酰钯化步骤中的空间和配位因子控制（方程式7）。^[5]与不饱和碳 - 碳键上的杂原子和钯的其他添加物一样，空间效应将亲核试剂引导到受阻较小的位置，将钯引导到更受阻的位置。在配位取代基存在下，钯优选位于其取代基具有更好配位能力的位置。

（7）

当在钯（0）催化剂存在下将芳基卤与邻 -炔基苯胺合并时，通过氨基钯化/还原消除过程形成芳基取代的吲哚（方程式8）。^[6]这种高效反应已被用于制备2-取代的，3-取代的和2,3-二取代的吲哚。

（8）

对2-卤代硝基苯的Heck反应的研究表明，在三苯基膦和一氧化碳存在下，Heck偶联产物2-亚硝基苯乙烯环化形成吲哚作为Heck偶联的副产物。^[7]自最初的发现以来，反应已经过优化，现在是吲哚的有用合成（方程9）。^[8]

（9）

键c（方程式2）可以通过偶联亲核烯胺和亲电子芳基卤来建立。由醛和2-卤代苯胺原位生成的烯胺顺利偶合得到吲哚（方程式10）。^[9]

（10）

同样地，栓系烯胺的亲核氮与亲电子芳基卤的偶联是建立键g的自然方法。Buchwald-Hartwig耦合条件在这种情况下是有用的（方程11）。^[10]

（11）

用束缚的乙烯基卤化物使苯胺的氮原子乙烯基化，形成键a。当使用二卤化物时，可以进行第二次偶联反应以使吲哚的2-位官能化。^{[11] [12] [13]}当不希望进一步偶联时，必须注意通过氧化加入产物的C-X键来避免催化剂抑制。使用三（叔丁基）膦的氟硼酸盐可用于避免该问题（方程式12）。^[14]

（12）

固相合成已经应用于钯催化的吲哚形成，通常通过在引入钯和任何其他底物之前将芳族底物固定在树脂上（方程13）。^[15]

（13）

与其他方法的比较

虽然许多其他金属已应用于吲哚的合成，但没有一种与钯的多功能性和底物范围相匹配。使用其他金属的大多数吲哚形成反应使用2-炔基苯胺，其通常必须通过Sonogashira与钯偶联制备。然而，在少数情况下，其他金属可用于完成钯不可能的耦合。

铜，如钯，可用于实现多米诺耦合/环化过程（方程14）。^[16]

（14）

金催化的加氢胺化已经应用于吲哚的合成。在亲电子试剂存在下，该反应的有机金中间体可进一步反应以在吲哚环的3位上建立取代基（方程式15）。^[17]

（15）

铂催化方法有时与基于钯的方法互补。例如，铂（II） - 催化的吲哚形成和酰基迁移在方程式1中。用钯不能完成16。^[18]

（16）

铑也被用来影响吲哚的形成; 但是，可以仅使用末端炔烃。已经提出该反应涉及亚铑亚乙烯基中间体（方程17）。^[19]

（17）

通过涉及独特的1,2-氮转移的机理，锌可用于由苯胺和炔丙醇形成吲哚（方程式18）。^[20]

（18）

实验条件和程序

典型条件

在这些反应中使用的最常见的钯（0）源是Pd（PPh ₃）₄和Pd ₂ dba ₃，最常见的钯（II）源是PdCl ₂和Pd（OAc）₂。用各种试剂（烯烃，炔烃，膦等）还原钯（II）为催化活性的钯（0）提供了方便的途径。另外，可以原位产生独特的钯 - 膦配合物通过配体交换反应。重要的是，吲哚形成的效率通常取决于钯预催化剂的配位数，因为氧化加成需要不饱和的配合物。氯化锂等添加剂可能是稳定催化中间体或防止不希望的副反应所必需的。^[5]通常，在寻找最佳条件时，应筛选各种溶剂，配体，碱和添加剂。

示例程序^[21]

（19）

向N-乙酰基-2-（3-甲基丁-1-基）-5-甲氧基苯胺（0.107g，0.413mmol）的MeCN（4mL）溶液中加入PdCl ₂（MeCN）₂（11mg，0.041）。将该混合物在80℃加热1.5小时。在真空中除去溶剂，并通过在硅胶（17％的EtOAc /柱色谱法纯化得到的油Ñ己烷），得到示出为白色结晶固体产物0.088克（82％）：熔点67.5-68.5 C; IR（CHCl ₃）1711,1554,1462,1313,1304,1297,1255,1108cm ^-1 ; ¹ H NMR（CDCl ₃）δ8.41（d，J = 1.4Hz，1H），7.89（dd，J = 1.4,8.1Hz，1H），7.49（d，J= 8.1Hz，1H），6.50（s，1H），3.92（s，3H），3.72（hept，1H），2.84（s，3H），1.30（d，J = 6.8Hz，6H）。肛门。C ₁₅ H ₁₇ NO _3的计算值：C，69.48;实测值：C，69.48。H，6.61。实测值：C，69.40; H，6.61。