4-喹诺酮是天然产物和合成材料中常见的一类含氮杂环，其在药物开发中也具有重要作用。许多药物和生物活性剂（如氟喹诺酮类抗生素、lvacaftor等）都含有这种优势骨架。鉴于该骨架的重要性，目前研究人员已经发展了多种高效构建4-喹诺酮的方法。但多数方法都需要过渡金属催化剂或高度官能化的底物（通常需要多步制备），这在一定程度上限制了它们的应用（Scheme 1a-1c）。因此，发展一种绿色可持续且原料易得的高效制备4-喹诺酮类化合物的方法仍然是必要的。近日，中国中医科学院中药研究所孙鹏课题组报道了K₂CO₃介导的水中脱羧环化反应。通过该方法，4-喹诺酮类化合物可由廉价易得的靛红酸酐和1,3-二羰基化合物高效制备。该反应绿色实用、条件温和且副产物仅有二氧化碳和水。相关研究成果发表于Green Chem.（DOI: 10.1039/c8gc03570a）。

（来源：Green Chem.）

研究初期，作者以2当量的K₃PO₄为碱时，靛红酸酐1a和3-氧代丁酸乙酯2a在二甲基亚砜中反应，能以67%的收率得到2-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸酯3a（Table 2）。通过对溶剂、碱、温度的筛选，作者发现在80 °C下，以2当量的K₂CO₃为碱时，1a和2a在水中的反应效果最佳，收率为87%。接着，作者继续探索了靛红4a和2a进行氧化脱羧环化的反应条件。经过条件优化，作者发现在TBHP（2.0当量）和K₂CO₃（2.0当量）存在下，4a和2a在DMSO中室温下反应，能以85%的收率得到产物3a。

（来源：Green Chem.）

在最优反应条件下，作者考察了反应的底物范围（Table 3）。首先，作者考察了一系列靛红酸酐和靛红的适用范围。不同位置连有给电子或吸电子取代基的底物都能以极好的收率得到相应的环化产物3a-3l。紧接着，作者研究了不同1,3-二羰基化合物与靛红酸酐和靛红反应的普适性。当R³为甲酯、异丙酯甚至大位阻的叔丁酯和苄酯时，反应都能顺利得到相应的4-喹诺酮3m-3q，且收率优异。另外，作者利用该反应还制备了2位连有多种烷基和芳基取代基的4-喹诺酮3r-3u，收率为76%-91%。重要的是，反应可以扩大至克级规模来制备4-喹诺酮衍生物，且收率良好。

（来源：Green Chem.）

为深入探究反应机理，作者进行了对照实验（Scheme 3a）。在没有2a的存在下，4a在标准反应体系中可以81%的分离收率得到1a。基于该结果和先前的文献报道，作者提出一个合理的反应途径（Scheme 3b）。首先，TBHP对靛红的3-羰基进行亲核进攻产生中间体5，随后5经分子间重排得到1。然后，在K₂CO₃存在下，2产生碳阴离子中间体6，1脱二氧化碳后被6进攻4位羰基得到7。随后，7经环化和脱水过程得到所需的产物3。

（来源：Green Chem.）

最后，作者利用氯喹药物敏感的恶性疟原虫3D7菌株对所合成的产物进行抗疟疾活性测试，浓度范围为0.4 nM至400.0 μM。作者发现3u显示出良好的抗疟疾活性，其IC₅₀值为33 nM。

总结：利用廉价且易得的原料，作者发展了一种快速构建喹诺酮类化合物的方法。该方法绿色高效并且可持续。在无需过渡金属和任何其他有毒试剂的情况下，作者合成了多种4-喹诺酮衍生物，反应具有收率的优异和良好的官能团耐受性。此外，生物活性评估表明：3u对氯喹药物敏感的恶性疟原虫3D7株具有优异的抗疟疾活性。