烯烃氢胺化是从烯烃出发直接形成C-N键的有效手段。麻省理工的S L Buchwald课题组近年来致力于开发高效和高选择性的铜催化烯烃不对称氢胺化方法学，通过对配体进行筛选，成功发展出一系列双膦配体。在这一过程中计算手段起到了重要作用。从解释实验事实开始，到理解配体结构效应，再到指导下一代配体设计，计算在其中功不可没。

2013年Buchwald课题组在JACS上报道了其对烯烃氢胺化的实验工作。通过对配体的筛选，作者锁定了一系列SEGPHOS骨架的双膦配体，其中有大体积取代基的配体L5表现出最优的对映选择性。与结构类似物L4相比产物ee值提高程度之大令人惊讶。

作者意识到这一结果中可能暗藏玄机。接下来的一系列实验又表明，含有大体积芳基取代基的SEGPHOS衍生物作为配体在类似体系中不仅表现出优异的对映选择性，反应速率也明显高于其他种类的配体。这一结果令人惊讶，因为按照通常的化学直觉往往会认为大位阻配体会减缓反应。为了进一步理解结构效应的原因并指导接下来的配体设计，Buchwald决定使用计算工具。

作者研究了SEGPHOS母体L1和带有3,5-二叔丁基苯基取代的配体L1存在下氢化亚铜对一系列烯烃的加成能垒，发现L2的相应能垒均明显低于L1，与实验观测到的大体积取代基促进反应的事实符合。

通过能量分解手段作者研究了大位阻配体促进反应的原因，发现配体与底物间的色散相互作用对L2的相应过渡态起到了多达20.2 kcal/mol的稳定化作用。通过分析算出的过渡态结构，作者发现底物烷基与配体上的氢存在色散吸引，从而为过渡态起到了稳定化作用。

接下来作者还计算了一系列配体相应步骤的活化能，并进行了实验验证，计算出的反应速率与实验结果高度一致。至此，计算结果已经对配体结构-性能关系给出了令人满意的解释以及对实验结果的准确预测。Buchwald并没有止步于此，而是从这些计算结果出发，开始了下一代配体的设计。

基于对色散作用对配体性能影响的理解，Buchwald通过在配体上引入含氟基团来进一步对色散相互作用进行调控。在再次进行配体筛选之前，Buchwald课题组通过计算对含氟取代基的情形进行了计算。计算结果表明三氟甲基和三氟异丙基取代的配体表现出的对映选择性和反应活性均比叔丁基取代的配体更为优异。在计算结果的指导下作者合成了一系列含氟配体，实验测定的催化反应速率表明，含有三氟异丙基的配体L6促进的反应初速率达到上一代叔丁基取代的L2的61.5倍。

Buchwald的一系列工作为计算助力有机方法学开发提供了生动的例子。计算化学已经不只是解释实验事实，为文章增色的手段，更可以为实验工作提供非常有效的预测和指导。实验中发现的反常现象，通过计算往往能揭示其中暗藏的玄机，进而成为进一步实验优化的强大动力。