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Arynes的直接酰基 - 烷基化。2-（2-乙酰基苯基）乙酸甲酯的制备
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讨论
在过去的50年中，由于其不寻常的电子和结构特性，苄和相关的芳烃已经成为物理有机化学家的主要研究课题。然而，这些应变中间体在化学合成领域中的效用仅在最近才经历了活跃的扩展。将芳基和杂芳基部分直接插入碳 - 碳和碳 - 杂原子σ键中为芳基和杂芳基系统的快速官能化提供了一种有趣且独特的策略。继我们的2009年有机合成文章关于用β-酮酯的酰胺烷基化，2有许多关于涉及这些高活性中间体的相关转化的报道。本讨论附录旨在记录自我们最初披露以来在（杂）芳烃领域取得的进展。所涉及的主题将分为如下：最近的芳基酰基官能化方法，相关应变系统的合成，杂环合成中的应用，杂项转化以及天然产物合成中的战略用途。可以获得关于ry烯插入σ键的补充评论。3将不详细讨论芳烃在过渡金属催化中的应用，但是对该主题进行了全面的综述。4，5
芳基的酰基官能化
吉田为我们报道了类似的酰基 - 烷基化方法，但使用三氟甲基酮（2，方案1）。6三氟甲基是必需的，因为它增强了α-酮CH键的酸性。作者指出，在2的芳基系统上存在庞大的R基团导致烯醇化物中间体的竞争性O-加成。
方案1.将芳烃插入苄基三氟甲基酮中
我们的实验室已经发现了将芳烃相关地插入各种对称酰亚胺3中以提供酰基胺化芳烃4（方案2）。7双官能化产物可衍生为喹诺酮类和吲哚类。Christmann及其同事后来将流动化学原理应用于这种具有不对称酰亚胺的酰基胺化方案，实现了几种天然产物的全合成。8
方案2.将芳烃插入酰亚胺中
Biju基团使用苯胺衍生物公开了芳基的氨基羧化（方案3）。9该方法为合成差异取代的酰基胺化芳烃提供了一种不同的方法，这取决于苯胺环的电子学。
方案3.芳基与苯胺的可调酰基胺化
Arynes在杂环合成中的应用
也许最近最新的芳烃化学合成进展致力于杂环化合物的一步构建（图1）。Larock对此主题进行了精彩的评论。10的拉洛克组还公开了一种用于dihydrobenzisoxazoles（合成众多芳炔环方法5），11个吲唑（6），12，13和吡啶并[1,2 一〕吲哚（7和8）。14 Shioji及其同事公开了使用芳烃制备氧杂蒽酮（9），x吨和xanthols。15我们的实验室通过三组分程序报道了亚氨基茚酮和iminoisobenzofurans（10）的不同合成。16我们也公开了一锅制备的3- hydroxyisoquinolines（11通过酰基烷基化/冷凝方法）。17另外，我们报道的形成Ñ -苯基吖啶酮（12通过β内酰胺的CN插入装置）。18 Studer实验室公开了通过芳基与亚硝基芳烃反应快速合成N-取代的咔唑（13）。19 Greaney及其同事准备了苯氧乙嗪二氧化物（14）通过thia-Fries /环化过程。20 Kobayashi小组报道了通过嘧啶，炔烃和二氧化碳之间的Pd催化的三组分反应形成异香豆素（15）。21Isocoumarins也可以在无过渡金属的条件下制备。22 Biju提出了合成oxaphosphacycles（16），23phthalimides（17），24和indoles（18）的方法。25 Greaney实验室还通过Fischer吲哚型反应合成了炔烃中的吲哚。26Miyabe小组报告了苯并呋喃的合成（19）。27他们还发现arynes和DMF环加成，获得4- aminobenzopyrans如20。28代的制备锂基的苯并噻唑（21） 由中继芳炔序列的装置。29最后，苏和同事制备2-芳基化苯并恶唑（22）由一个多米诺芳炔反应的手段。三十
图1.最近通过芳烃环化方法组装的各种杂环
合成杂芳烃和其他应变中间体的方法
2010年，我们的实验室报告了高度取代的芳烃前体的形成及其在复杂分子构建中的潜在合成应用（图2）。31个被标记的碳原子表示选择性亲核攻击的下列芳炔形成的优选部位。
图2.可合成的高度取代的芳烃前体
Garg实验室研究了杂多烯和其他应变环系统的各种插入策略。因为许多这些反应导致不对称产物，所以它们在计算上得到了一个模型，用于根据角度失真预测插入步骤中的区域选择性。32，33该模型已被开发用于indolynes，的区域选择性插入34个pyridynes，35，36个 piperidynes，37以及各种氧杂环炔（图3）。38同时，Danheiser实验室报告了N-甲苯磺酰哌啶的首次制备和多种应用。39值得注意的是，取决于杂芳基环上的取代模式，优选的亲核攻击位点可以增强或翻转。还研究了嘧啶的化学性质，但没有关于它们成功形成的报道。40
图3. Garg和Danheiser实验室最近研究的应变杂环
类似的插入方案已实现了与应变的非芳族碳环如cyclopentyne（23，图4），41 cyclohexyne（24），和环状丙二烯25。42
图4.应变非芳香环系统
Hoye集团通过不寻常的hexadehydro-Diels-Alder反应（HDDA，图5）大力研究了芳烃的生成。43，44在该领域研究领域有很多，包括路易斯酸促进的CH插入，45多米诺反应，46，47光化学，48，49的机制研究，50，51的多组分反应，52和天然产品多样化。53随后插入过程的区域选择性受到亲核试剂和芳烃系统上取代基的选择的影响。54Lee小组已经证明这些HDDA加合物也可以参与烯反应。55
图5.十六氢-Diels-Alder提供芳烃
甲硅烷基-1,3-二硅酸盐如26的出现引起了芳基继电化学（方案4）。Li及其同事证明了这些底物作为产生具有硫代酰胺的三官能化体系的手段的实用性，提供了苯并噻唑（27）。29这个过程似乎合理的机制如下所示。他们还使用亚砜56和磺胺类化合物实现了类似的继电化学。57，58，59在2016年，吉田报道这一理念的进步。60 Li组发现这些潜在的1,2-苯二炔也可以参与烯反应。61
方案4.一锅法制备1,2-苯并炔前体26至苯并噻唑27
杂项转换
许多最近涉及芳烃的方法在上述部分中不易分类。本节简要介绍了此类转换。Greaney集团已经发现了一种使噻吩与硫脲双官能化以提供硫代芳基脒的方法。62它们还经由三组分偶联率先其他heterofunctionalization策略63和休战-斯迈尔斯重排。64 Biju小组已经发现了许多新的芳烃应用，包括它们在烯丙基硫醚中诱导2,3-Stevens重排的能力。65，66他们还确定arynes作为潜芳基阴离子等价物。67 Studer实验室报告了邻位的形成- 通过芳烃插入化学法，亚磺酰基芳基乙烯基醚，68联苯基，69三烷基甲锡烷基芳基磷烷，70和锍叶立德71。Lautens集团积极探索分子内芳烃 - 烯反应的应用。72，73
尽管苯炔的研究复苏的利益，也仍然是trimethylsilylaryl三氟甲磺酸前体（编制相对较少的方法1，方案5）。74 2009年，Garg实验室报告了从苯酚（28）开始分三步轻松合成前体1。75因此，28用异氰酸异丙酯（处理过的29），以得到氨基甲酸酯 30。在N-甲硅烷基化之后，定向邻位和随后用TMSCl捕获在酸性后处理时提供甲硅烷基31 。 接着通过氨解将31的氨基甲酸酯官能团裂解形成瞬时酚衍生物 32，通过与N-苯基三氟甲磺酰亚胺反应将其转化为甲硅烷基三氟甲磺酸酯1。
方案5. Garg的3步合成苄前体1
有一篇报道利用芳烃和环状炔烃进行全碳四元中心的不对称构建（方案6）。76种性烯胺助剂轴承-9-蒽基的取代基被发现赋予stereoinduction的最高水平。
方案6.具有芳烃的四元中心的不对称形成
天然产物合成中的芳烃
近年来，arynes在全合成中享有特权。欲了解更多信息，我们建议咨询2条评论77，78和参考文献。2010年，我们的实验室通过芳基酰基烷基化进行了对映选择性合成（ - ） - curvularin（34，方案7）和（ - ） - diplodialide C. 79将所需的大环化合物33用闭环复分解的方法构建。
方案7.通过芳基酰基 - 烷基化实现34的简明合成
同样，Yoshida及其同事提出了一种合适的方法来合成胞嘧啶B（35，方案8），依赖于酰基 - 烷基化断开。80
方案8. 35的反合成分析导致芳烃插入
Buszek小组报道了使用吲哚烯环加成的顺式 - 三角激素A（37，方案9）的全合成。81在这种情况下，中间indolyne从二溴化物产生36通过锂-卤素交换和随后的消除。
方案9.通过吲哚烯环加成简便合成37
同样地，加尔格实验室报道的各种合成Ñ -methylwelwitindolinones如38 82由indolyne环化的装置（方案10）。83，84，85，86，87这里，indolyne形成是通过碱诱导的卤化物消除触发。作者注意到在中间体39中竞争O-加成烯醇化物的小问题。
方案10.Garg对38的逆合成分析揭示了吲哚烯的环化
Argade及其同事使用芳烃化学法公开了（±） - 克拉西芬（40，方案11）的全合成。88值得注意的是，关键的芳炔插入步骤发生在良好的产率。
方案11.通过芳烃环化有利地完全合成40
Garg实验室已将咔唑二烯化学结合到tubingensin A 89（41，方案12）和tubingensin B 的总合成中.90由于系统的刚性构象限制，41中标记的第四纪立体中心以良好的产率形成并具有精确的非对映选择性。 。
方案12.通过咔唑环化反应合成tubingensin A（41）
Garg还合成了含有indolactam的天然产物，例如indolactam V（43，方案13）。91 42中策略性放置的溴化物取代基对于推翻与关键CN键形成步骤相关的固有区域选择性是必不可少的。
方案13.通过吲哚胺胺化合成吲哚内酰胺V（43）
Lee小组利用HDDA化学方法快速全合成selaginpulvilin D（46，方案14）。92有趣的是，注意到，尽管正式氧化条件下发生的，所述苯炔中间体从分子内HDDA产生tetrayne的 44所经历原位由环辛烷的作用，得到芴转移氢化45。
方案14. Lee的全合成46取决于优雅的氧化/分子内HDDA /氢化序列
在2018年，Sarpong实验室报道了苄基衍生物47的酰基 - 烷基化 以进入二萜类生物碱可乐定的七元碳环核心（方案15）。93再次，溴化物取代基 是必要的，以确保适当的区域选择性。
方案15. Sarpong对中心七元环科索尼定的酰基 - 烷基化方法
Zhu及其同事使用α-氨基酰亚胺公开了一种新的芳烃杂环化。94是用于总合成此方法（+） - hinckdentine A（48，方案16）。
方案16.朱利用了一种新的酰基胺化策略，用于48的全合成
最近，我们的实验室报告了分别在15和16步中非（ - ） - jorunnamycin A（50，方案17）和（ - ） - jorumycin 的非仿生全合成。95面对这一途径，必要异喹啉单体之一，使用芳炔化学制备。在这种情况下，酰基 - 烷基化产物与氢氧化铵进行原位缩合，得到致密官能化的异喹啉49。17值得注意的是，五个碳基立体中心中有四个出现在50个通过铱催化的不对称氢化一步设定。与以前的这些双 - 四氢异喹啉天然产物的方法不同，这种途径适合于合成各种非天然类似物，因为芳烃化学不依赖于已经用于合成这些生物碱的经典Pictet-Spengler方法。
方案17.在（ - ） - jorunnamycin A（50）和（ - ） - jorumycin的途中形成异喹啉单体49
结束语
显然，在过去十年中，芳烃化学领域经历了快速增长。除了发现与我们的初始酰基 - 烷基化公开战略性相关的各种方法之外，在方法和全合成的背景下还有许多其他令人印象深刻的应用。基于这些最近的发展，很明显，这些好奇且高度活跃的中间体将继续激励化学家在可预见的未来发现新的和合成有用的反应。
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