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旋转异构体,由于轴受到较大位阻而无法自由旋转所致,在对映选择性催化中常用作催化剂或配体,近年来引起了化学家们的广泛关注。到目前为止,联芳基旋转异构体,比如BINAP和BINOL,已经得到了很好的发展和应用。相比较之下,由于N-C单键旋转受阻在很大程度上未被探索,因此催化旋转选择性构筑非联芳基旋转异构体在药物或手性配体方面具有重要意义(Fig. 1a)。直到现在,这些具有光学活性的N-C非联芳基旋转异构体仍然主要依赖于手性池前体的手性拆分和非对映选择性合成。仅有少数催化旋转选择性合成N-C非联芳基旋转异构体的策略,主要包括对映选择性环化,N-官能化,现有非手性N-C键的去对称化。而直接催化对映选择性形成新的手性N-C键来构筑非联芳基N-C旋转异构体仍是一个巨大的挑战,也引起了人们的兴趣。
过去三年里,作者致力于发展高效C-H键胺化的方法。其中,偶氮二甲酸酯,作为一种特殊的氨基来源受到了特别的关注。在研究中,作者发现发现2-萘胺衍生物可以在过渡金属或Brønsted酸催化下成功地与偶氮二甲酸酯在C1位置上形成C-N键。受C1位置的C(sp2)-H胺化这些结果的启发,作者进一步研究了这种直接C-H对映选择性胺化是否能形成具有挑战性的非联芳基轴手性N-C键,而且这将是一种理想而有吸引力的原子和步骤经济的方法。
Jørgensen课题组报道了金鸡纳碱催化偶氮二甲酸酯与8-氨基-2-萘酚衍生物的对映选择性非联芳基轴手性胺化反应(Fig. 1b)(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 45, 1147),这是一项具有里程碑式的研究。研究表明,C8位置的氨基对轴手性的稳定性起着十分重要的作用,因此,胺化反应底物范围受到限制。2014年,Gong课题组报道了手性金催化的环异构化胺化串联反应,与偶氮二甲酸酯形成杂芳基旋转异构体(Chem. Commun. 2014, 50, 5451)。在此背景下,二亚胺的非联芳基旋转异构体容易外消旋化,也无法获得光学纯杂芳基旋转异构体的单晶。尽管有这些限制和挑战,但它为作者进一步研究提供了基础。
在此,作者设计了一种π-π相互作用和双氢键协同控制策略,在手性磷酸(CPAs)催化下实现N-芳基-2-萘胺与偶氮二甲酸酯的直接分子间对映选择性C-H胺化,成功构建N-C旋转选择性非联芳基萘-1,2-二胺(Fig. 1c),相关工作发表在Nature Communications(DOI: 10.1038/s41467-019-10858-x),上海交通大学张书宇研究员为本文章的通讯作者。
作者最初的策略是受到Akiyama(Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1566)和Terada(J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5356)关于使用CPAs作为有机催化剂的开创性研究的启发,其被广泛应用于有机合成。根据最近对C-H胺化反应以及偶氮二甲酸酯作为氨基源的研究,作者认为2-萘胺作为亲核剂衍生物具有弱酸性的氢原子,在CPA催化下可以被活化并与偶氮二甲酸酯形成双氢键中间体A,同时活化两个反应物从而形成手性N-C轴(Fig. 2a)。值得一提的是,虽然手性2-萘胺衍生物BINAP和NOBIN在各种反应中被广泛用作对映选择性催化剂,但2-萘胺衍生物的对映选择性构建仍然很少。最近,Tan报道了2-萘胺的有机催化芳基化反应,成功合成了联芳基旋转异构体(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16308)。然而,更具挑战性的2-萘胺衍生物的手性非联芳基N-C旋转异构体尚未被发现。
基于上述初始策略,作者开始用N-取代的2-萘胺1和偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)2a作为模型反应来评估作者提出的猜想(Table 1)。通过实验发现,底物1中的N-H键是不可缺少的,且在反应中起着重要作用。如Fig. 2所示,仅通过双氢键控制的中间体B过渡态中旋转没有受到阻碍,是产物对映选择性非常低的一个主要原因。作者想在2-萘胺底物的C8位置引入一些大基团从而使其旋转受限,但这将严重限制底物范围和手性胺化反应的应用。为了解决这一困难,作者利用分子间π-π相互作用来控制中间体B的扭转从而提高C-H胺化反应的立体选择性(Fig. 2b, C)。实验证明这种策略是可行的,作者使用苯基取代的CPA3作为催化剂,N-苯基取代的2-萘胺1d与DBAD反应,得到了45%的收率和47%的ee值(Table 1, entry 8)。因此,2-萘胺的N-苯基与CPAs的芳基之间的π-π相互作用和双氢键协同控制策略在非联芳基轴手性胺化反应中是非常重要且高效的。
首先,作者使用N-苯基-2-萘胺1d和DBAD 2a作为模型底物进行了反应条件的优化,最优条件为:CPA6(10 mol%)为催化剂,溶剂为DCM:Et2O = 7:3,反应温度为-70 °C,反应48 h后,以93%的收率和91%的ee值得到了目标产物(Table 2, entry 12)。
接下来,在最优条件下作者进行了底物拓展。首先测试了不同的偶氮二甲酸酯,收率都很高,但对映选择性受到了偶氮二甲酸酯的位阻影响(Table 3, 3b-3d),因此DBAD仍然是最合适的底物。之后又测试了苯环上的取代基(R3)效应,对位为给电子基(-Me,-OMe)时产率和ee值都很优异,对位为吸电子基(-CN)时不反应;而给电子基(-Me)在间位、邻位时,反应活性显著降低。最后测试了萘环上取代的底物范围,如烷基、芳基、卤素、烯基、炔基等(5a-5p)都具有较好的兼容性,给出了优异的产率和较高的对映选择性。甲基(-Me)在C3位置上时反应活性显著降低,而对映选择性稍有下降。C8位置上为氨基时,反应很复杂,没有得到目标产物,而氨基被保护时反应可以顺利进行。取代基的电子效应对反应的立体选择性影响不大,而取代基为吸电子基时降低电子云密度,限制了胺化反应活性。
之后,作者进行了反应机理的研究。首先,CPA通过双氢键同时活化N-苯基-2-萘胺和偶氮二甲酸酯形成中间体I,然后π-π相互作用辅助中间体I来协同控制对映选择性,并发生亲核加成形成中间体II。接下来,重新芳构化有利于中心手性到轴手性的高效转化,并生成胺化产物3a。值得注意的是,观察到在N-H和羰基氧之间形成了分子内氢键(2.233 Å),并且1H NMR中化学位移随温度变化明显。
另外,作者进行了立体稳定性的研究。为了进一步验证N-C轴手性产物的立体稳定性,作者测量了取代产物的外消旋半衰期(25 °C下在正己烷中)。对于苯环上的取代基,4b给出67.4h,萘环上的取代基给出5a(103.3 h)、5b(32.1 h)、5c(63.3 h)、5h(24.8 h)、5i(46.6 h)、5l(52.7 h)、5m(33.3 h)和5p(20.6 h)。C3位置取代的化合物5d的外消旋半衰期为11.4 h,有趣的是,C8位置取代的5g很稳定,外消旋半衰期为5325.2 h,例如在固态下,我们使用3a(90.10% ee),在-18 °C下90 h后,其为90.04% ee。这些结果表明作者的N-C轴手性产物具有合适的稳定性。
为了更好地了解N-C非联芳基旋转异构体的立体稳定性,作者进行了一系列的实验来研究偶氮二甲酸酯的立体位阻(Fig. 4, part I)、分子内氢键(Fig. 4, part II)和萘胺取代基(Fig. 4, part III)的影响。以上实验结果(3a-3d)说明,偶氮二甲酸酯的空间位阻越大,对映选择性越好。此外,为了证实反应过程中的外消旋作用或弱立体控制产生了较低的对映选择性,作者在标准条件下进行了3次平行实验,分别在12 h(64% ee)、24 h(66% ee)和48 h(67% ee)下获得了3d,结果表明:在无外消旋作用的反应条件下,N-C非联芳基旋转异构体很稳定。与3a(92% ee,70.9 h)和3d(67% ee,25.0 h)相比,这表明偶氮二甲酸酯的大空间位阻(Fig. 4, part I)不仅提高了反应的对映选择性,而且稳定了N-C旋转异构体。
2-萘胺底物的N-C非联芳基旋转异构体比2-萘酚稳定得多(Fig. 4),分子内氢键(X射线证实)是重要原因。在Table 1中,尽管立体控制中由于π-π相互作用,N-苯基取代基是必要的,但化合物5q(通过手性拆分获得)更容易形成分子内氢键,被用来比较外消旋化的半衰期来验证分子内氢键对立体稳定性的影响,其半衰期为为514.8 h,这些结果表明分子内氢键(N-H···O)显著提高了这些N-C轴手性产物的立体稳定性。
最后,作者进行了克级反应和衍生化反应来证明该反应在合成上的实用性。在标准条件下以1.17 g(87%的产率)和90%的ee值得到了N-C轴手性胺化产物3a。此外,作者还测试了该反应在复杂分子后期修饰中的可行性(Fig. 5b),雌激素衍生物6的耐受性很好,并以94%的产率得到目标产物7,立体化学得到保持,非对映选择性也很高(>20:1 dr)。
为了证明作者N-C轴手性胺化产物的实用性,作者在Fig. 5c中设计了一个具有挑战性的远端手性转化。烯丙基烷基化是化学和对映选择性研究的重要组成部分。尤其是烯丙基醇的研究,严重依赖于过渡金属。苯胺对位C-H烯丙基烷基化未有报道。本文中,使用N-C轴手性胺化产物3a与(E)-1,3-二苯基-2-丙烯-1-醇,DPP(二苯基膦)催化,-30 °C下在DCE中反应24 h,以72%的产率获得所需产物。在去除Boc和N-C轴手性后,通过两步实现了一个1到8位的远端手性转化反应,产率为54%,ee值为51%。
总之,作者设计了一种π-π相互作用和双氢键协同控制策略,并以偶氮二甲酸酯为氨基源,以较高的收率和对映选择性,发展了CPAs催化的2-萘胺衍生物对映选择性非联芳基N-C轴手性胺化反应。这种类型的N-C旋转异构体通过分子内氢键稳定,并且底物范围广,耐受性强。此外,这些轴手性产物可以转化为含有新手性中心的衍生物。进一步的机理研究和对映选择性轴手性胺化反应合成复杂含氮化合物目前正在进行中。
【原文信息】
Highly atroposelective synthesis of nonbiaryl naphthalene-1,2-diamine N-C atropisomers through direct enantioselective C-H amination
He-Yuan Bai, Fu-Xin Tan, Tuan-Qing Liu, Guo-Dong Zhu, Jin-Miao Tian, Tong-Mei Ding, Zhi-Min Chen & Shu-Yu Zhang*
Nat. Commun. 2019, 10, 3063
DOI: 10.1038/s41467-019-10858-x
(文中图片均来源于Nature Communications)
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