钯催化、无配体、C-N偶联、双芳基化、2-卤代苯并咪唑

苯并咪唑及其衍生物是药物化学和有机化学中极其重要的一类化合物，是多种药物分子的有效成分，具有抗寄生、抗菌、抗炎、抗癌、镇静等药物活性。近年来，含有苯并咪唑骨架的分子得到了越来越多科研工作者的关注。含苯并咪唑骨架的胺类化合物同样具有广泛的生物活性，其中具有代表性的分子如图1所示。通常，这类化合物的制备可以通过将2-卤代苯并咪唑与胺的单取代反应来实现。然而，双取代产物的报道很少，且仅有的例子中单取代与双取代产物的选择性很低。考虑到双取代产物的潜在应用价值，如何设计与发现简单、实用的催化体系来选择性合成双取代产物具有重要的科学意义与实用价值。

最近，武汉理工大学材料复合新技术国家重点实验室国家“外专千人”特聘专家FrancisVerpoort教授团队的陈宬副研究员和桑微等发现了一种简单、实用的催化体系，该体系可高效合成出一系列双取代产物。他们以1-甲基2-氯苯并咪唑（1a）和苯胺（2a）为原料进行了一系列反应条件筛选。首先，他们尝试了各种氮杂环卡宾（NHCs）配体以及膦配体，发现无配体条件下反应效果最好。紧接着，他们尝试了不同钯盐如Pd(OAc)₂， PdCl₂， PdCl₂(PPh₃)₂等，结果发现氯化钯的效果最好。最后，他们尝试了NaH， NaOtBu， K₂CO₃， Cs₂CO₃等不同的碱，发现碳酸铯的效果最好。通过上述一系列筛选，他们确定最佳的反应条件为：PdCl₂（0.005mmol）， Cs₂CO₃（0.4mmol）， 1a（0.2mmol）， 2a（0.1mmol），甲苯（0.5mL），回流16小时。该条件下可以以最高86%的产率得到目标化合物4a。确定了最优反应条件后，他们探索了催化体系的底物适用范围。他们尝试了各种2-卤代苯并咪唑与2a的反应，还尝试了1a与各种芳香胺或脂肪胺的反应。这些反应的产率大部分都在70%以上，表明该催化体系具有良好的底物适用范围（如图2所示）。

除了上述芳香胺与脂肪胺之外，含二芳醚骨架的胺也可在该催化条件下高效转化成相应的双取代产物。生物活性结果表明：大多数化合物对琥珀酸-细胞色素c氧化还原酶（SCR）具有一定的抑制活性，其中化合物7d的抑制活性与商品化药剂吡唑菌胺（Penthiopyrad）相当（如表1）。

综上所述，本课题发现的催化体系简单实用，有望用于合成更多具有应用价值的分子。