吲哚杂芳族骨架由于其广泛存在于多种市售药物、生物活性化合物和功能分子中而被为是优势杂环化合物之一。因此，科研人员对吲哚衍生物的位点选择性修饰非常感兴趣，近年来，过渡金属催化的C-H键直接转化也已成为后期官能化的重要合成工具。吲哚核心上含有六个独特的反应位点，然而，在吲哚的苯环片段而不是在高反应性C2和C3位置上选择性的官能化仍充满挑战。为解决上述难题，近年来，在导向基的作用下，研究人员已经发展了多种包括烷基化、烯基化、芳基化、胺化和硼酸化的催化方法（Scheme 1a）。尽管研究人员利用溴炔烃或ethynylbenziodoxoles（TIPS-EBX）为炔基化试剂，已经开发出C2和C3位官能化的催化体系（Scheme 1b），但是仍没有苯环核心上发生炔基化的报道。近日，日本大阪大学Masahiro Miura教授课题组在硫导向基团的作用下首次实现了铱催化吲哚C4和C7位上的直接炔基化反应。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201904709）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

研究初期，作者以1-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚（1a）为模型底物，TIPS-EBX（2）为炔基化试剂对C4炔基化反应进行条件优化（Table 1）。在[Cp*IrCl₂]₂/AgOTf催化剂和NaOPiv·H₂O添加剂存在下，1a和2在三氟乙醇中80 ℃下反应能得到所需的偶联产物3a，产率为72%（entry 1）。控制实验的结果表明，催化剂和添加剂都是反应所必需的。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优的反应条件下，作者考察了吲哚类底物的适用范围（Scheme 2）。该反应对C4位附近的空间位阻较敏感，因此C5取代的吲哚反应相当缓慢。5-氯吲哚仅以27%的收率得到相应的产物3b。在C6或C7位置带有取代基的底物能以良好的收率顺利得到炔基化产物3c-3h。1-甲基苯并吲哚或者C2位置连有苯基和萘基的吲哚也适用于该方法，且得到单一的C4炔基化合物3i-3k。此外，氮原子和硫原子上连有其他保护基的吲哚也具有良好的耐受性，并以中等收率得到C4炔基化产物（3l-3p）。值得注意的是，该反应还适用于其他芳族化合物（5和7）的区域选择性炔基化。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为进一步证明硫导向的炔基化策略的合成应用，作者设想通过将SMe导向基安装到吲哚氮原子上以实现C7选择性官能化。有趣的是，将标准条件下1-(甲硫基)吲哚（8a）与TIPS-EBX（2）的反应液经碱性处理后，反应以65%的收率得到了目标C7炔基化的吲哚9a（Scheme 4）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

如Scheme 5所示，该策略可以耐受多种官能团，例如氯、溴、酯基和氰基等（9b-9i）。C3位竞争性导向基的存在并不会影响反应的区域选择性，仅得到C7炔基化吲哚9l。9-(甲硫基)-9H-咔唑也能参与反应，并且以77%的收率得到双炔基化产物9m。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：Masahiro Miura课题组以TIPS-EBX为炔基化试剂，发展了首例吲哚苯环片段的催化炔基化方法。硫官能团能正确地引导反应进程，并且得到了具有选择性的C4和C7官能团化吲哚，且硫导向基可以容易地除去。另外，该反应底物范围广泛，且可以耐受吲哚上的多种官能团。