共轭1,3-烯炔结构广泛存在于天然产物、药物分子以及功能材料当中。合成该结构的方法包括炔烃二聚反应、Sonogashira和Suzuki-Miyaura偶联反应。尽管钯催化的交叉偶联反应具有较好的立体选择性，但是此类结构，尤其是三取代和四取代烯烃的的立体选择性，仍然难以控制。

钯催化的C-H键官能团化反应是一类用于炔基化反应的高效方法，大部分工作主要集中于芳烃底物，近期在饱和碳氢底物上也取得了一些突破。烯烃炔基化反应构建1,3-烯炔分子主要局限于活化的底物，尤其是烯酮和丙烯酰胺类底物（Scheme 2A）。而非活化烯烃的选择性C-H键炔基化则鲜有报道，主要是由于其它的反应途径增加了反应难度，例如烯烃E/Z异构化、烯丙位官能团化和分子内亲核钯化反应。在以往报道的芳烃底物中，赵应声和Sarpong课题组分别报道了两例简单烯烃底物的炔基化反应，但是仍然没有解决E/Z异构化问题。该底物经由6-endo-环金属中间体，限制了单键的旋转。而C-H键炔基化反应经由6-exo-环钯中间体的过程未有报道，同时该中间体的构型稳定性也是一个难点（Scheme 2B）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近日，瑞士苏黎世联邦理工学院 Erick M. Carreira教授课题组报道了钯催化的非活化烯烃C-H键炔基化反应，该反应利用吡啶酰胺作为导向基促进6-exo-环钯的形成，确保了优秀的立体和区域选择性。相关成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202000935）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以顺式烯烃（1a）和TIPS保护的溴代炔烃（3）为模型底物进行条件考察（Table 1），主要考查了不同的催化剂、添加剂、溶剂等对反应收率以及区域选择性的影响。作者确定了最佳反应条件为：醋酸钯作为催化剂、碳酸钾作为碱、金刚烷甲酸作为添加剂，底物在乙腈中100 ℃下反应6 h。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对底物范围进行了考察（Scheme 3），首先考察了烯烃上取代基的影响，芳基取代基的对位可以兼容氟、氯、溴、三氟甲基和醚（2a-2e）等官能团。芳烃取代基（2g-2h）的邻位含有取代基时能够提高收率，同时二烯烃（2i）和烷基取代基（2j-2k）能给出较好的收率。非环烯烃替换为环状烯烃同样能够给出目标产物。2r产物较为特殊，其形成过程可能经由5-exo-环钯中间体。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者为了拓展底物经由endo-环钯中间体类型，对环己烯乙胺类衍生物进行了考察。产物2s-2w均能以中等至较好的收率获得（Scheme 4）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

以往报道的芳烃C-H键炔基化反应主要受限于炔烃底物类型，通常局限于TIPS-保护的溴代炔烃。本文则具有较广泛的底物范围，炔烃上的取代基可以拓展至叔丁基、环己醇衍生物、二氯芳烃等（4-10）。值得注意的是，生物活性分子雌炔醇甲醚衍生物（11）也可以应用于该反应当中，这为生物活性分子的后期修饰提供了方法（Scheme 5）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后作者对产物2进行了一系列底物衍生化实验（Scheme 6）。2的吡啶酰胺导向基可由锌粉还原脱除，获得游离氨基产物12；TBAF脱除2的TIPS保护基可以定量获得端炔产物13；2经mCPBA环氧化获得产物14；2脱硅基保护剂后经由Sonogashira偶联获得产物15。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：Erick M. Carreira 课题组报道了钯催化的非活化烯烃C-H键炔基化反应，该反应利用吡啶酰胺作为导向基促进6-exo-环钯的形成，确保了优秀的立体和区域选择性，同时该反应具有较好的底物范围。产物分子易于进行后期官能团化修饰，并且作者成功将反应应用于生物活性分子的后期改造。