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共轭1,3-烯炔结构广泛存在于天然产物、药物分子以及功能材料当中。合成该结构的方法包括炔烃二聚反应、Sonogashira和Suzuki-Miyaura偶联反应。尽管钯催化的交叉偶联反应具有较好的立体选择性,但是此类结构,尤其是三取代和四取代烯烃的的立体选择性,仍然难以控制。
钯催化的C-H键官能团化反应是一类用于炔基化反应的高效方法,大部分工作主要集中于芳烃底物,近期在饱和碳氢底物上也取得了一些突破。烯烃炔基化反应构建1,3-烯炔分子主要局限于活化的底物,尤其是烯酮和丙烯酰胺类底物(Scheme 2A)。而非活化烯烃的选择性C-H键炔基化则鲜有报道,主要是由于其它的反应途径增加了反应难度,例如烯烃E/Z异构化、烯丙位官能团化和分子内亲核钯化反应。在以往报道的芳烃底物中,赵应声和Sarpong课题组分别报道了两例简单烯烃底物的炔基化反应,但是仍然没有解决E/Z异构化问题。该底物经由6-endo-环金属中间体,限制了单键的旋转。而C-H键炔基化反应经由6-exo-环钯中间体的过程未有报道,同时该中间体的构型稳定性也是一个难点(Scheme 2B)。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
近日,瑞士苏黎世联邦理工学院 Erick M. Carreira教授课题组报道了钯催化的非活化烯烃C-H键炔基化反应,该反应利用吡啶酰胺作为导向基促进6-exo-环钯的形成,确保了优秀的立体和区域选择性。相关成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.202000935)
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
首先,作者以顺式烯烃(1a)和TIPS保护的溴代炔烃(3)为模型底物进行条件考察(Table 1),主要考查了不同的催化剂、添加剂、溶剂等对反应收率以及区域选择性的影响。作者确定了最佳反应条件为:醋酸钯作为催化剂、碳酸钾作为碱、金刚烷甲酸作为添加剂,底物在乙腈中100 ℃下反应6 h。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
随后,作者对底物范围进行了考察(Scheme 3),首先考察了烯烃上取代基的影响,芳基取代基的对位可以兼容氟、氯、溴、三氟甲基和醚(2a-2e)等官能团。芳烃取代基(2g-2h)的邻位含有取代基时能够提高收率,同时二烯烃(2i)和烷基取代基(2j-2k)能给出较好的收率。非环烯烃替换为环状烯烃同样能够给出目标产物。2r产物较为特殊,其形成过程可能经由5-exo-环钯中间体。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
紧接着,作者为了拓展底物经由endo-环钯中间体类型,对环己烯乙胺类衍生物进行了考察。产物2s-2w均能以中等至较好的收率获得(Scheme 4)。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
以往报道的芳烃C-H键炔基化反应主要受限于炔烃底物类型,通常局限于TIPS-保护的溴代炔烃。本文则具有较广泛的底物范围,炔烃上的取代基可以拓展至叔丁基、环己醇衍生物、二氯芳烃等(4-10)。值得注意的是,生物活性分子雌炔醇甲醚衍生物(11)也可以应用于该反应当中,这为生物活性分子的后期修饰提供了方法(Scheme 5)。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
最后作者对产物2进行了一系列底物衍生化实验(Scheme 6)。2的吡啶酰胺导向基可由锌粉还原脱除,获得游离氨基产物12;TBAF脱除2的TIPS保护基可以定量获得端炔产物13;2经mCPBA环氧化获得产物14;2脱硅基保护剂后经由Sonogashira偶联获得产物15。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
小结:Erick M. Carreira 课题组报道了钯催化的非活化烯烃C-H键炔基化反应,该反应利用吡啶酰胺作为导向基促进6-exo-环钯的形成,确保了优秀的立体和区域选择性,同时该反应具有较好的底物范围。产物分子易于进行后期官能团化修饰,并且作者成功将反应应用于生物活性分子的后期改造。
![weinxin](http://image.91hecheng.com/storage/8061/images/20190703/20190703172522_89858.png)
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