为了使小分子候选药物多样化,需要开发将苄位C-H键选择性氧化成醇的方法。目前,主要通过苯酮的还原合成苄醇,而直接通过苄位C-H键氧化合成苄醇的方法鲜有报道,后者可以解决在其他羰基官能团存在下进行苯酮选择性还原为醇的问题,还可以耐受对氧化条件敏感的烯烃、炔烃和碱性胺。通常,利用双(甲磺酰基)过氧化物(1)可进行苄位氧化,底物经苄基甲磺酸酯中间体转化为苄醇(Scheme 1)。
最早,Groves等人报道了简单底物如乙苯的不对称苄基单氧化,其中手性铁和锰卟啉催化剂和碘代苯为限量试剂;随后,Lawrence Que课题组开发了各种非卟啉配体以避免配体发生氧化;2007年,White课题组利用N,N′-(2-吡啶基甲基)二胺配体和H2O2作为氧化剂的铁(II)络合物实现了叔C-H键的选择性氧化。然而,上述方法均易发生过度氧化。Sukbok Chang课题组开发了苄基单氧化合成苄氧基邻苯二甲酰亚胺的方法;最近,Stahl和Yoon等人报道了各种醇的选择性苄位烷氧基化。近日,德国马克斯-普朗克研究所Tobias Ritter课题组报道了一种通过双(甲磺酰基)过氧化物(1)进行C-H氧化合成苄基醇的新方法,该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.(DOI: 10.1021/jacs.9b09496)。
在六氟异丙醇(HFIP)/H2O存在下,作者将CuOAc、过氧化物1和TMSOAc制备的苄基甲磺酸酯转化为相应的醇(Table 1)。底物苄位取代范围涵盖富电子的4-甲氧基亚苯基和吸电子的4-氰基亚苯基,电性范围比以往报道的更广。该反应还与对氧化条件敏感的烯烃和炔烃具有相容性。若底物中还存在叔、烯丙基和炔丙基C-H键,官能团化只在苄位发生。当加入TFA(1当量)时,该反应可以耐受碱性胺,如叔胺或吡啶等。虽然该方法具有广泛的耐受性(可耐受氨基甲酸酯、酯、酰亚胺和环氧化物等),但也存在其局限性:底物具有富电子的伯苄位C-H键时,易发生过氧化产生相应的醛;具有富电子的仲苄位C-H键时,可以观察到少量的过氧化产物生成。
二氯甲烷是最佳反应溶剂,CuOAc为自由基引发剂,TMSOAc为碱试剂。在甲磺酸存在下,仲苄基甲磺酸酯易发生消除产生相应的苯乙烯,然后与1反应生成二甲氧基取代的加成物。此外,对于富电子的底物,苄基阳离子可以稳定存在并且甲磺酸苄酯可以离子化。在此情况下,甲磺酸酯被乙酸酯原位取代产生稳定的乙酸苄酯。对于电中性和缺电子的芳烃,取代反应变慢,会产生乙酸酯和甲磺酸酯的混合产物。通过用2,6-二叔丁基吡啶可以选择性得到甲磺酸苄酯产物。形成苄醇的条件取决于在氧化反应中是否获得甲磺酸酯或乙酸酯产物。
该反应的另一个特征是,若存在适当的官能团,反应可以实现高非对映选择性转化,如(S)-苯基丙氨酸衍生物22可以转化为单一非对映异构体醇14(Scheme 2)。该结果表明,取代反应遵循SN1途径,并由邻位氧原子上的孤对电子进行邻基参与作用。
为了揭示反应机理,作者进行了Hammett分析和分子间动力学同位素效应(KIE)实验(Scheme 3)。Hammett斜率(ρ=-2)表明正电荷在决定反应选择性的过渡态中增加,并且比通过攫氢(HAA)生成苄基自由基途径的斜率(ρ=-1)要大。分子间KIE(1.8)低于氧中心自由基对HAA的典型KIE值(kH/kD≥5)。观察到的KIE值及正电荷的增加结果与协同过渡态一致,其中电子从芳基取代基的π-体系转移,质子源于苄位(Scheme 4)。由于单电子和质子迁移过程涉及高能垒中间体——芳烃自由基阳离子或苄基阴离子),这将与反应广泛的底物范围不一致,因此可以排除多步骤途径。密度泛函理论(DFT)计算与推测的质子耦合电子转移(PCET)途径一致:甲磺酰氧自由基和芳烃之间的CT相互作用优于PCET过渡态,苄基氢上的正电荷(0.4)转移至甲磺酰氧单元更像质子转移而非氢原子迁移。然而,基于氢迁移所涉及碳原子和氧原子的自旋密度较低(~0.2),不能排除部分HAA特性。作者提出的机理也可以解释单氧化的选择性:由于芳香环上的吸电子效应,第二个PCET减缓。对富电子的底物,这种效应不明显,可以观察到过氧化。相比之下,由于过渡态的电荷增加比PCET要小,HAA对芳烃上电子密度的敏感性较低。生成的苄基自由基与另一种过氧化物进一步反应,得到预期的苄基甲磺酸酯和另一种甲磺酸氧自由基。由于添加的乙磺酸与TMSOAc即时反应,并不会产生乙磺酸苄酯,所以可以排除苄基自由基中间体进一步氧化为苄基阳离子,进而引发甲磺酸亲核攻击的可能性。
结语:Tobias Ritter课题组开发了一种通过烷基取代苯选择性单氧化为甲磺酸烷基酯来合成苄醇的方法。与先前方法相比,该方法具有更加广泛的底物适用范围和官能团耐受性,可以广泛应用于药物和农用化学品的合成中。
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