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导语
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硫叶立德最初作为亚甲基转移试剂，被广泛应用于合成环氧乙烷、吖啶及环丙烷骨架化合物。随着有机合成化学的不断发展，硫叶立德参与的Domino环化反应被用于合成更加复杂的单环和多元并环类化合物。发展新型的硫叶立德反应模式成为有机合成中具有挑战意义的课题。近日，南开大学黄有教授课题组首次实现了炔丙基锍盐γ位参与构筑碳碳键过程，与2-羟基色烯反应，通过调控反应溶剂分别得到了含硫苯并双氧杂环[3.3.1]壬烷桥环骨架与二氢呋喃[2,3-c]色烯骨架化合物（图1，Org. Lett., 2020, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02025）。
图1. 硫叶立德与2-羟基色烯的多样性Domino环化反应
（来源：Org. Lett.）
黄有教授课题组简介 黄有教授课题组现有研究人员9人，包括教授1名，博士研究生5名，硕士研究生3名。目前课题组主要研究领域包括有机膦催化的Domino环化反应、硫叶立德参与的Domino环化反应、新型手性膦催化剂的设计合成及其不对称催化反应研究。该课题组已经在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Chem. Eur. J.等国际化学期刊发表论文90余篇。
前沿科研成果 炔丙基锍盐的Domino环化反应多样性合成含硫苯并双氧杂环[3.3.1]壬烷桥环骨架与二氢呋喃[2,3-c]色烯骨架化合物 硫叶立德最初由Johnson发现，后来{attr}5147{/attr}和Chaykovsky等人较为详尽地报道了硫叶立德在合成三元环中的应用。随着近些年研究的深入，多种硫叶立德和硫叶立德前体锍盐被报道。目前硫叶立德作为C2合成子的应用主要集中于乙烯基锍盐。它的反应性主要是通过与亲核试剂共轭加成得到瞬时的硫叶立德中间体，中间体的碳负通过进攻亲电基团或发生质子化过程得到中间体A，中间体A再通过消除或SN2取代反应脱去硫化物，得到不同的产物结构（图2A）。炔丙基锍盐同样作为C2合成子，在1990年已被报道，但在过去的二十多年间却鲜有应用。这可能是因为炔丙基锍盐在碱性条件下生成高度亲电的联烯锍盐中间体，这种中间体有多条反应路径，导致反应的选择性往往难以控制（图2B）。 直到2017年，黄有教授课题组使用炔丙基锍盐作为C2合成子发展了一系列Domino环化反应合成五元单环或并环化合物（Org. Lett., 2017, 19, 412; Org. Lett., 2017, 19, 4664; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 438）。随后，多个课题组使用类似的策略成功将炔丙基锍盐应用到更多的有机合成反应中。但这些已报道的文献中，大多是炔丙基锍盐的α位点参与反应（图2B，path a），γ位点却鲜有参与反应（图2B，path b）。黄有教授课题组在之前的研究中，已经证明了炔丙基锍盐的γ位点同样具有亲核性，并在2018年报道了反应中间体B’通过质子化形成中间体D，然后发生后续的关环过程得到[5+1]环化产物（Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 3044）。最近，黄有教授课题组在之前的研究基础上，发展了炔丙基锍盐γ位参与构筑碳碳键的首例报道。该反应通过对溶剂的改变，分别实现了[4+2]/[4+2]和[4+2]/[4+1] Domino环化反应，从而高效合成含硫苯并双氧杂环[3.3.1]壬烷桥环骨架与二氢呋喃[2,3-c]色烯骨架化合物。该工作发表在有机化学专业杂志Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02025），南开大学化学学院博士研究生周一鸣为第一作者，本科生陈昱参与课题。 图2. 烯基锍盐和炔丙基锍盐的反应路径 （来源：Org. Lett.） 作者首先用3-乙{attr}5111{/attr}-2-羟基-2甲基铬烯1a与炔丙基锍盐2a为模板底物，分别对碱、溶剂和温度等条件进行了一系列筛选，发现当温度为25 °C、碱为碳酸铯，在1,2-二氯乙烷中反应，可以以83%的收率得到[4+2]/[4+2]环化产物3aa；当温度升高至40 °C，溶剂更换为甲苯时，可以以46%的收率得到[4+2]/[2+1]环化产物4aa。在最优反应条件下，作者首先考察了[4+2]/[4+2]环化反应的底物适用性。从图3的结果可以看出，该反应具有很好的底物兼容性，针对不同取代基2-羟基铬烯该反应都能很好的进行。当R1和R2为不同的取代基时，反应会得到一对区域异构体（3va/3va’），这为后续的机理研究提供了思路。从图4的结果可以看出，当炔丙基锍盐γ位有取代时，产物桥环上引入一个新的手性中心，从而导致得到产物存在dr值。 图3. 2-羟基铬烯底物扩展 （来源：Org. Lett.） 图4. 炔丙基锍盐底物扩展 （来源：Org. Lett.） 紧接着，作者考察了[4+2]/[4+1]环化反应的底物适用性。从图5的结果可以看出，富电子芳环对于反应的适应性更好，较为缺电子的硝基取代芳环得到的产物为桥环结构而不是想要的并环结构。 图5. [4+2]/[4+1]环化反应底物扩展 （来源：Org. Lett.） 为了证明该方法的实用性，作者进行了克级规模制备实验和产物衍生化。图6结果表明，该反应能够在相同条件下实现克级规模制备。产物3fa可以通过缩合、溴化和耦联等方法来实现衍生化；还可以通过控制氧化剂的投料量实现底物选择性氧化。产物4ca可以通过还原和去甲基化策略实现衍生化。此外作者还使用该方法实现了雌酮衍生铬烯化合物的后官能团化（图7）。 图6. 克级实验和产物衍生化 （来源：Org. Lett.） 图7. 后官能团化 （来源：Org. Lett.） 进一步，作者通过控制实验对该Domino环化反应的机理进行了研究（图8）。首先，作者使用底物1c和γ位甲基取代锍盐2b在[4+2]/[4+1]环化反应的标准条件下反应，得到了端烯产物4cb而不是内烯产物4cb’，这说明锍盐的γ位点在合成并环时参与了碳碳键的构筑（eq 1）。将底物1a与碘甲烷在碱性条件下反应，能以90%的收率得到1,3-二羰基化合物12，这表明底物1a在参与反应时，会先发生碱性条件下自身的开环过程（eq 2）。最后，通过氘代实验研究了在[4+2]/[4+2]反应过程中可能涉及的碳负离子。 图8. 机理研究实验 （来源：Org. Lett.） 基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理（图9）。在碱性条件，底物1a下发生分子内开环得到中间体A；γ位甲基取代炔丙基锍盐2b异构为联烯锍盐2b’。然后A与2b’共轭加成得到一对共轭中间体B和C。C发生分子内Michael加成得到中间体D。之后反应分为两条路径进行：路径a通过氧负离子进攻硫原子β位得到中间体E，E再经过质子化和去甲基化过程得到桥环产物；路径b先发生多次分子内氢迁移过程得到中间体I，I再通过分子内的SN2’反应得到二氢呋喃产物。 图9. 可能的反应机理 （来源：Org. Lett.） 总结：该方法成功实现了炔丙基锍盐的多样性Domino环化反应，以高收率和区域选择性合成了含硫苯并双氧杂桥环与二氢呋喃色烯化合物。该反应首次实现了炔丙基锍盐γ位点参与构筑碳碳键的过程，进一步扩宽了炔丙基锍盐的应用范围。 该研究得到了国家自然科学基金委（21871148，21672109, 21472097）的资助。
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