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物质科学
Physical science
光学纯的α-季碳氨基酸是一类重要的非天然氨基酸，其特点是与羧基和氨基相连的α-碳上的2个氢原子均被其他基团取代，不会发生异构化，具有结构稳定、刚性较强等特点，在合成具有特定生物学活性的非天然肽和蛋白质过程中起着重要作用。此外，手性α-季碳氨基酸还是很多生物活性分子、药物以及天然产物的核心结构单元。 α-季碳氨基酸的不对称构筑一直是当代合成化学的研究热点。该过程需要同时对化学、区域、非对映和对映选择性进行调控，但是，发展单一的不对称催化体系来实现这一目标仍然具有很大的挑战性。 中国科学院大连化学物理研究所陈庆安研究员团队开发了一种铜催化体系，实现了联烯、联硼酸频那醇酯和酮酸酯亚胺的不对称三组分偶联，用于合成具有相邻手性中心的α-季碳氨基酸酯。研究成果发表于Cell Reports Physical Science。 反应体系的开发 首先，选择酮酸酯亚胺（1a）、苯基联烯（2a）和联硼酸频那醇酯作为铜催化三组分反应的模型底物，进行一系列的条件优化。最终，在四氢呋喃做溶剂，大位阻手性氮杂环卡宾（NHC）L6作配体时，可以以96%产率，> 20:1dr和95:5er得到目标产物3aa。 ▲表1. 模板反应条件的优化a ▲图1. 酮酸酯亚胺保护基对反应的影响 底物范围拓展 在最佳的反应条件，首先考察了酮酸酯亚胺上不同保护基对反应的影响（图1），氮原子苯环上连接供电子基，具有更高的对映选择性（3aa-3da），酯基上大位阻异丙基不利于选择性的控制（3fa）。通过X射线分析，确定了产物3aa的绝对构型，如图2。对酮酸酯亚胺的底物拓展表明，取代基的电子性质对选择性的影响可忽略不计，并且该反应过程对杂环底物同样具有很好的兼容性（3oa, 3pa），如图2。 ▲图2. 酮酸酯亚胺底物拓展 联烯底物上苯环的取代基位置对反应的选择性影响不大，具有很好的兼容性，如图3。并且，邻位取代的苯基联烯能够得到更加出色的对映选择性（3ag-3ai），表明位阻有利于对映选择性的控制。 ▲图3. 联烯底物拓展 衍生化 为了证明该方案的实用性，对模型底物进行了放大实验（方案2）。并对手性氨基酸酯3aa进行了进一步合成转化，构建了高度官能化的五元环化合物4和6，并且过程中能够保持其对映选择性（方案2）。 ▲方案2. α-季碳氨基酸酯的衍生化 ▲方案3. DFT计算 DFT计算 小结 在控制反应的非对映选择性和对映选择性方面，本文为大位阻C2对称NHC手性配体和铜催化剂的应用提供了一种有价值的参考。 论文作者介绍 陈庆安 研究员 陈庆安，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科技术大学化学系。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位。2012 至2015 年在美国加州大学欧文分校从事博士后研究。2015 至2017 年作为洪堡学者在柏林工业大学工作。现任中国科学院大连化学物理研究所研究员、博士生导师和仿生催化合成研究组组长。目前主要研究领域仿生催化和金属有机化学。热忱欢迎有志于有机合成研究的青年才俊，包括：保送研究生（每年都有3-4个名额）、硕士研究生、联合培养研究生以及博士后等加盟。 课题组网站：http://www.lbcs.dicp.ac.cn/index.htm 相关论文信息 论文原文刊载于CellPress细胞出版社期刊 Cell Reports Physical Science上， ▌论文标题： Copper-Catalyzed Asymmetric Carboboronation of Allenes to Access α-Quaternary Amino Esters {attr}5117{/attr} Adjacent Stereocenters ▌论文网址： https://www.cell.com/cell-reports-physical-science/fulltext/S2666-3864(20)30062-X ▌DOI： DOI: 10.1016/j.xcrp.2020.100067
为了更好地解释手性作用过程，我们团队还进行了密度泛函理论（DFT）计算。研究评估了烯丙基铜异构体形成的相对能量差（方案3a）以及烯丙基铜和酮酸酯亚胺之间偶联的过渡态相对能量差（方案3b），从而，相对直观地解释了NHC L6在控制反应非对映选择性和对映选择性方面的优势。
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