作为重要的有机合成子，α-羰基氧化腈被广泛应用于五元N,O杂环化合物的合成，例如α-羰基氧化呋咱、α-羰基异噁唑等。这些化合物通常是各种生物活性分子和功能材料的重要组成部分。例如，Prolylisoxazoles (图1, A) 具有抑制Trypanosoma cruzi (ED₅₀ = 6.7 μg/mL) 和Trypanosoma b. rhodesiense (ED₅₀ = 2.2 μg/mL)的能力，是脯氨酸寡肽酶的有效抑制剂。Wachter等人合成了一系列对称取代的二酰基氧化呋咱（图1, B），并研究了其作为NO释放前药的潜力。最近，Schreibe团队发现二酰基氧化呋咱也是一类新型的GPX4抑制剂。此外，Jhoti等人报道氨基呋咱化合物（图1，C）是第一种获得结构上表征的hsolAC（人类可溶性腺苷酸环化酶）强效抑制剂。这类氨基呋咱类化合物不仅是潜在的备选药物，而且还是高效的化学探针，在表征高等生物中可溶性腺苷酸环化酶的功能上有重要的价值。同时，α-羰基氧化呋咱也是红色荧光材料的核心结构（图1，D）。

图1：代表性的生物分子和功能材料

近日，中国科学院青岛生物能源与过程研究所的王庆刚课题组从甲基酮出发，利用TBN作为氮源，高效、高产量的合成了一系列的α-羰基氧化呋咱和α-羰基异噁唑（图2）。

图2：研究工作概图

该工作从反应条件优化、底物普适性、合成应用及反应机理等方面对α-羰基氧化腈进行了系统的研究。研究结果表明，甲基酮首先与TBN反应得到α-硝基酮，进一步生成α-羰基氧化腈中间体，再发生3+2 环加成反应得到α-羰基氧化呋咱和α-羰基异噁唑（图3）。该方法底物普适性高、官能团耐受性好、产率高、反应条件温和并且无金属参与，是一条绿色环保的合成路线。

图3：反应机理

为了进一步阐明该方法的潜在合成应用价值，该课题组还对反应进行了克级放大实验（图4，a）。在标准条件下，使用丙酮作为模型底物，可以高效的合成相应的α-羰基异噁唑。此外，将产物进行简单转化，该课题组还合成了具有生物活性的氨基呋咱（图4，b）及重要有机合成砌块（图4，c）。

图4：应用研究

这项工作以廉价易得的甲基酮为原料，制备了一系列具有重要应用价值的α-羰基氧化呋咱和α-羰基异噁唑，为合成五元N,O杂环化合物提供了一条切实可行的合成路线。克级放大及生物活性分子的合成显示了该制备方法具有潜在的工业应用价值。

Synthesis and application of α-carbonyl nitrile oxides

Xuanhua Guo, Guangqiang Xu, Li Zhou, Huating Yan, Xin-Qi Hao and Qinggang Wang

Org. Chem. Front., 2020, 7, 2467-2473

https://doi.org/10.1039/D0QO00780C

*文中图片皆来源上述文章

王庆刚 研究员

中国科学院青岛生物能源与过程研究所