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二硫醚类化合物不仅是重要的有机合成起始原料,还存在于许多生物医药分子当中。并二噻吩类化合物具有独特的电荷传输性能,也可以用于半导体材料的合成当中。近日,华侨大学新一代物质转化研究所的宋秋玲教授课题组和蓝宇教授课题组合作报道了β-三氟甲基-1,3-烯炔和硫(硒)单质的反应,通过微调反应条件,可以实现环内二硫醚、并二噻吩和二硫醚的选择性合成,该成果发表在近期的Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.202009194)上。这是一类具有很大潜质的含硫化合物构建反应,将会推动有机硫化学和氟化学研究的发展。
二硫键支架由于其独特的药理和物理化学特性,已经成为生命科学、药物科学和食品化学中的重要分子结构。许多含有S-S键的天然产物具有各种生物活性,例如多卡巴明类天然产物就具有抗真菌活性。除了许多具有生物活性的天然产物外,许多药物,例如硫辛酸(必需营养素)、holomycin(抗微生物剂)和varacins A(抗肿瘤剂)都含有二硫键,这些药物由于与蛋白质相同的二硫键交换反应而表现出活性;同时,二硫键也被广泛用作抗体-药物偶联物(ADC)中的连接物,当ADC被内化裂解后将活性药物递送到靶细胞。并二噻吩(TBT)是合成噻吩噻嗪酮的重要组成部分,因其平面共轭结构、较大的带隙、良好的氧化还原稳定性而备受关注。近年来,稠合的杂环(如并二噻吩(TBT)衍生物)被证明具有显著的铁电液晶和发光性能,也可用于合成具有有趣发光应用的导电低聚物。因此有关这几类含硫化合物的有效合成方法引起了化学家们的广泛关注。
目前虽然已经开发了很多构造二硫化物的方法,但不对称二硫化物的合成仍然是一个挑战。先前报道的二硫化物的形成通常涉及两个硫醇前体之一的活化(通常通过氧化),然后与另一个硫醇取代或金属催化交叉偶联,但官能团的耐受性较差。最近开发的一些预功能化/活化的脱硫试剂,通过过渡金属催化的交叉偶联或脱硫试剂的亲核取代形成C-S键来引入S-S键。然而,这类方法局限于用硫化试剂构建不对称二硫化物,且底物相容性差。因此,如何有效地构造二硫化物,尤其是环状不对称二硫化合物仍是一个巨大的难题。对于有机化合物而言,把含氟基团引入分子将大大改善母核分子的物理化学性质,带来不同寻常的反应特性,然而目前没有关于含三氟甲基的二硫化合物和TBT类化合物的有效合成方法。
因此,基于课题组之前对氟化学的研究,华侨大学新一代物质转化研究所的宋秋玲课题组和蓝宇教授课题组合作报道了β-三氟甲基-1,3-烯炔和单质硫(硒)的反应,通过微调反应条件,可以实现二硫醚、环内二硫醚和并二噻吩的选择性合成,此反应具有条件温和、操作简便、官能团容忍性强等特点。
图1. 二硫醚、环内二硫醚和并二噻吩的选择性合成
他们在获得最优条件后对底物范围进行了广泛考察。芳环邻位的溴,氟,氯和硝基均是良好的底物,并以良好或优异的收率获得了相应的所需产物环内二硫醚(环内二硒醚)和并二噻吩(TBT)。值得注意的是,卤素(F,Br,Cl)在我们的标准条件下可以很好地保留,这为进一步的结构精细化提供了可行性。当用H代替相邻的位置X(F,Cl,Br和NO2)时,仅以主要产物获得二硫醚(二硒醚)。无论在1,3-炔烃的芳环上连有电子中性和供电子基团,卤素以及吸电子基团,产率中等至优异得到目标产物。
图5. 衍生化
最后作者基于机理实验和DFT计算,提出了可能的反应机理。首先,S8在反应体系中产生S3自由基负离子和烯炔1a反应得到A-1;随后分子内重排得到联烯A-2;A-2继续转化为A-3;A-3上分子内重排形成双键和硫自由基反应得到A-5;最后生成二硫醚2a。2a在Cu存在下可以进一步转化为并二噻吩。
图6. 反应机理
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
相关工作最近发表在期刊Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.202009194)。该论文的通讯作者为华侨大学宋秋玲教授和郑州大学蓝宇教授(负责计算),第一作者是华侨大学博士生金胜男,该论文作者为:Shengnan Jin, Shi-Jun Li, Xingxing Ma, Jianke Su, Haohua Chen, Yu Lan*, Qiuling Song*。
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