芳烃的连续三官能团化 - 化学试剂定制合成网

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物质科学

Physical science

芳烃官能团化是合成化学的核心技术手段，广泛应用于医药、农药、功能材料等诸多领域。例如亲电芳香取代、钯催化交叉偶联以及催化碳氢键活化等反应起到了举足轻重的作用。然而，这些传统方法仅局限于芳烃单个或多个位点的单一官能团化。相比而言，芳烃连续位点的多官能团化依然是合成化学领域的难点问题。

近日，西北大学的栾新军教授课题组报道了钯/降冰片烯协同催化的四组分偶联反应，首次实现了碘苯类芳烃的连续三官能团化，可用于一步合成具有重要应用价值的高官能团化芳烃产物。该工作的难点在于精准控制多种组分在一锅反应中选择性地有序进行。研究人员通过对催化体系和反应条件的反复筛选，并结合反应中间体的远程空间位阻和电子效应控制，以优异的化学选择性实现了三种官能团的逐步定点引入。这一方法能够获得若干以传统方法难以或者不能获得的多取代芳烃衍生物，尤其是可以拓展至一步构筑含六个不同取代基的芳烃。研究成果发表于Cell Press细胞出版社旗下期刊Chem上。

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▲图1. 钯/降冰片烯协同催化的四组分偶联反应

反应体系的开发

近年来，钯/降冰片烯协同催化策略取得了令人瞩目的进展，通过组合不同的亲电试剂和亲核试剂，可以实现同步对卤代芳烃邻位碳氢键选择性活化和碳卤键原位直接偶联，是快速构筑连续多官能团芳香化合物的有效手段。然而，目前该领域的研究通常局限于在芳烃上一步引入两个官能团，相比而言，邻位无取代基碘苯的连续三官能团化仍是尚未解决的难题。基于此，栾新军团队设计了一个四组分的钯/降冰片烯协同催化反应（图2），设想利用反应过程中环钯中间体上电子效应的细微差异和远程空间位阻作用，在碘苯底物的C2位和C6位上逐步引入两种不同的亲电试剂。

▲图2. 反应设计

首先，作者选择碘苯，苄溴，苯甲酸酐和丙烯酸叔丁酯这四种简单原料作为反应的模型底物，进行一系列的条件优化。不出所料，优化过程中作者观察到了大量的三位点双官能团副产物（双苄基化或双酰基化）。通过对催化体系和反应条件的反复筛选，确定反应最优条件为：以氯化钯和降冰片烯为催化剂，三呋喃基膦为配体，碳酸铯为碱，四氢呋喃作为溶剂，底物在90°C下反应12小时，能够以62%的产率生成目标三官能团化产物。

电子效应的影响

研究人员通过实验发现，碘苯对位取代基的电子效应与反应选择性直接相关（图3）。在四氢呋喃和二氧六环分别作为溶剂的两种体系下，电子效应对反应选择性影响的趋势基本相同。随着取代基的σ_meta值减小（供电子能力增强），双酰基副产物增加，双苄基副产物显著减少。相对而言，随着取代基的σ_meta值增大（吸电子能力增强），双苄基副产物产率显著上升，例如对位连有强吸电子基硝基底物，只能观察到单一的双苄基副产物，三官能团化产物和其余副产物被完全抑制。作者推测在氧化加成这一步的选择性与芳环上取代基的电子效应密切相关，因为芳基碘化物在反应过程中既是底物又是配体，它的空间和电子效应在反应过程中会发生细微变化从而控制反应具有高的选择性。