- A+
![](http://image.91hecheng.com/storage/8061/article/20210412/1618196564225952..png)
摘要:描述了一种温和,有效且环保的方法,可通过邻硝基芳基磺酸经ipso亲核取代来合成邻硝基芳基胺。在没有任何金属,活化剂或有毒氧化剂的辅助下,在室温下以良好的收率获得产物。该方法可用于无消旋地合成N-芳基氨基酸酯。
![](http://image.91hecheng.com/storage/8061/article/20210412/1618196564805583..png)
文章介绍
芳胺部分是许多生物活性天然产物和重要医学化合物中存在的重要官能团。广泛用于精细化学品、染料、特殊性能的材料和聚合物的合成。由于芳基胺的不同应用,已开发出多种构建芳基-氮键的方法。胺的N-芳基化通常是通过钯或铜催化的芳基卤化物与胺的交叉偶联、铜催化的芳基卤化物与芳基胺的Ullmann型偶联、以及芳基硼酸与芳基胺的Chan-Lam偶联。钯催化的偶联反应在大规模合成中有局限性,需使用昂贵的钯催化剂且反应需要高温进行。铜盐方法简单且试剂廉价,因此铜介导的芳基偶联反应在工业规模上被广泛使用。然而该方案也有很多不足,需要大量铜盐会产生大量的有毒流出物、且反应温度高、时间长。因此,需要开发一种无过渡金属参与的芳胺合成方法。在该方面,很少有报道描述伯胺或仲胺与芳基卤化物之间的无过渡金属的偶联。另外,各种亲电试剂,如芳基硼酸及其衍生物,二芳基碘鎓盐,Sanger试剂和邻甲硅烷基芳基三氟甲磺酸也可用于与胺的亲核芳基取代反应。
首先需要将芳基磺酸转化为相应的磺酰胺和磺酸酯,以前是通过活化磺酸和直接偶联来实现的。因此,在四氢呋喃中使芳基磺酸1a与胺反应;出乎意料的得到了芳基胺而不是所需的磺酰胺。值得一提的是,与醇而不是胺的这种反应在高温下产生了相应的磺酸酯。文献中没有关于由邻硝基苯磺酸合成无金属芳基胺的报道。该方案(方案1)既不需要在高温下进行反应,也不需要昂贵且对空气敏感的膦配体的钯催化。
![](http://image.91hecheng.com/storage/8061/article/20210412/1618196564694238..png)
方案1. 邻硝基苯磺酸合成芳胺
为了优化反应条件,研究了由2,4二硝基苯磺酸与环己胺的反应合成Ncyclohexyl-2,4-dinitroaniline(3a),其结果列于表1。筛选了各种溶剂,例如CH3CN、H2O、DCM、CHCl3、EtOAc、DMF、MeOH和THF。在THF的情况下,我们观察到该产物的产率中等。为了提高产物的收率,添加了DMAP,DBU,DABCO和DIPEA。但没有发现产物收率的变化。使用多余的碱(DIPEA)也没有提高反应的产率。但是,将胺的量从2当量增加到4当量会使产物的收率从74%提高到96%。因此,认为3当量的胺和THF作为溶剂是最佳条件。
![](http://image.91hecheng.com/storage/8061/article/20210412/1618196564967305..png)
表1.反应条件的优化
在最佳条件下研究了2,4-二硝基苯磺酸(1a)与各种胺的反应(方案2)。该反应在伯胺和仲胺中均能很好地发挥作用,并以高收率获得了产物(3a-e)。在β-氨基醇(3f)的情况下,胺基选择性地芳基化且产率高,但是羟基保持完整。此外,在杂环化合物如吡咯烷、哌啶和1-甲基哌嗪(3h-j)和富电子苯胺如4-甲氧基苯胺(3l)实现了芳基化。但是,在中性或缺电子的芳族胺如苯胺、4-硝基苯胺(3m和3n)上没有发生芳基化反应。
![](http://image.91hecheng.com/storage/8061/article/20210412/1618196564690489..png)
方案2. 胺与2,4-二硝基苯磺酸的N-芳基化反应
接下来,用取代的磺酸探索了该方法的适用范围。该反应在单(邻)取代基和二硝基取代反应很好,但在没有邻硝基取代基的情况下则不反应。当对位上的硝基被其它吸电子基团,例如CF3和Cl取代时,获得中等产率(方案3)。
![](http://image.91hecheng.com/storage/8061/article/20210412/1618196564299079..png)
方案3. 胺与取代硝基苯磺酸的简易N-芳基化反应
接着,本方案的范围扩展到各种氨基酸酯类。氨基酸酯与2,4二硝基苯磺酸的反应进展迅速收率很高,包括与空间位阻氨基酸甲酯的反应[5a - h(方案4)]。此外,与丙氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸(5i−m)的叔丁基酯反应良好。该方法适用于C末端未保护氨基酸(5n)和侧链氨基酸(5o)。另外,该反应是与二肽相容,并成功完成了芳基化反应(5r)。
![](http://image.91hecheng.com/storage/8061/article/20210412/1618196565167595..png)
方案4. 氨基酸的简易N-芳基化反应
所有产物几乎是纯净的,不需要柱层析纯化。X射线晶体分析进一步证实了化合物3d和5f的化学结构。
外消旋化是合成N-芳基氨基酸酯的关键因素。首先,使用该方案[5g和5h]与DL-和L -丝氨酸的甲酯进行芳基化,因为丝氨酸是一种非常容易外消旋的氨基酸。在L-异构体的HPLC分析中没有外消旋的迹象。此外,合成了另外两组丙氨酸和苯丙氨酸的L和DL衍生物[5i−L],在胺化反应中没有发现可检测到的外消旋作用。因此,目前的方法可以用于氨基酸酯和肽的N -芳基化,而不能检测到外消旋。
所得邻硝基芳胺可用于制备重要化合物。例如,化合物3a邻硝基的区域选择性还原得到了二硝基苯二胺衍生物6,这是合成苯并三唑和苯并咪唑衍生物(方案5)的关键中间体,具有有趣的药用特性。
![](http://image.91hecheng.com/storage/8061/article/20210412/1618196565915363..png)
方案5. 苯并三唑和苯并咪唑的合成
在现有文献的基础上提出了一个可行的途径(方案6)。以苯环上有吸电子取代基的缺电子芳香族磺酸为反应对象,反应进行得很顺利,但未被取代或被供电子基取代的苯磺酸均不能得到理想产物。脂肪磺酸也不发生反应。因此,有可能通过ipso亲核芳香族取代反应,形成Meisenheimer配合物进行反应。吸电基团的存在使Meisenheimer配合物得到了稳定。此外,在没有邻硝基的情况下没有观察到反应,这可以解释通过邻位效应稳定的Meisenheimer配合物与邻位取代芳香磺酸反应的较高速率。
![](http://image.91hecheng.com/storage/8061/article/20210412/1618196565257674..png)
方案6. 形成芳胺的合理机制
本文提出了一种不使用过渡金属催化剂直接合成硝基芳胺的方法。该方法的主要优点是反应时间短,收率高,产品纯度高,操作简单。此外,手性氨基酸酯在胺化过程中没有外消旋作用。
文章信息:
本文于2019年1月11日发表于ACS旗下Organic Letters杂志。第一作者是Srinivasa Rao Manne,通讯作者是Bhubaneswar Mandal。通讯单位为印度理工学院。原文链接:https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.8b03730
![weinxin](http://image.91hecheng.com/storage/8061/images/20190703/20190703172522_89858.png)
目前评论: