氮自由基尤其是酰胺氮自由基是碳氮键合成中一类重要的有机反应中间体，传统的酰胺氮自由基主要通过N-X（X=C, Br, O, N, etc)键的断裂，反应条件苛刻且效率不高。近年来，化学家将光氧化还原催化策略运用于氮氢键的断裂，实现了温和条件下氮自由基的生成与转化。由于酰胺的氮氢键具有较高的键解离自由能(BDFE)，酰胺氮自由基的生成难度较大。其中，又以N-烷基酰胺氮氢键的断裂最具挑战性。2016年，普林斯顿大学Knowles课题组与哥伦比亚大学Rovis课题组以N-烷基酰胺氮自由基作为氢原子转移试剂实现了远程碳氢键的烷基化 ( Nature 2016, 539, 268−271. Nature 2016, 539, 272−275.)。

鉴于此类氮自由基具有较高的反应活性，能否利用该类氮自由基对非活化烯烃的加成从而实现碳氮键的构建，就成为了化学家亟需解决的下一个问题。通常来说，在可见光条件下，激发态的Ir(III)催化剂可作为氧化剂，与碱协同作用，通过质子耦合的电子转移(PCET)过程产生酰胺氮自由基和还原态的Ir(II)。由于N-烷基酰胺氮自由基的活性较高，在其尚未与双键发生反应之前，氮自由基与Ir(II)之间会首先发生快速的电子回传(BET)过程，从而使得氮自由基被还原并导致反应停滞不前（图1a）。

图1

为了解决上述难题，清华大学药学院饶燏课题组与北京大学化学学院余志祥课题合作提出了一种新思路，即通过添加合适的氧化剂，将Ir(II)氧化重新为Ir(III)，从而使得氮自由基在体系中存在并实现对双键的加成。随后经过分子内自由基环化和氧化芳构化，便可实现benzoindolizidinone型多环化合物的高效构筑 (图1b, 1c)。

通过条件筛选，作者确立了以[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dCF₃bpy)]PF₆为催化剂，NBu₄OP(O)(OBu)₂为碱，PhtSCF₃为氧化剂，PhCF₃为溶剂的最优条件。该反应底物范围适应性较广，有趣的是，烯烃上的取代基可以控制氮自由基的5-exo-trig或6-endo-trig环化的选择性，迅速衍生一系列benzoindolizidinone以及piperidine骨架化合物 (图2)。

图2

值得一提的是，以往报道的利用光氧化还原催化策略产生酰胺氮自由基的反应均需要碱的参与。而在此项研究中，作者发现即使在不加碱的情况下，反应仍能以较高的产率得到目标产物。基于一系列机理实验，作者提出在不加碱的情况下可能存在一种新型的氮氢键断裂机理，即先电子转移后质子转移(ET−PT)机理。另外，作者利用密度泛函理论计算研究了反应的机理和区域选择性的来源。

最后，作者将该反应成功地应用于抗肿瘤药物成分娃儿藤碱及其偕二甲基衍生物的制备。并通过改善分子的平面性以增加其水溶性，同时引入季碳中心以提高其稳定性。此项研究得到了科技部973项目、国家自然科学基金、国家科技重大专项以及清华大学创新科研计划的资助。该工作以research article的形式发表在CCS Chemistry 2019年第四期。