【J. Am. Chem. Soc.】非核糖体衍生肽基天然产物中L‑Arg和L‑Leu的酶促Cβ−H功能化

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Muraymycins是从链霉菌NRRL 30471及其突变菌株中分离出来的一组抗生素天然产物，它的结构中含有两个Cβ修饰的氨基酸, （2S, 3S）-卷须霉啶和（2S, 3S）-β-OH亮氨酸。其中，（2S, 3S）-卷须霉啶也是胰凝乳蛋白酶抑制剂—chymostatins的组成部分。chymostatins和muraymycins都是来源于非核糖体肽合成酶。


图片来源：J. Am. Chem. Soc.

 

近期，University of Kentucky的Steven G. Van Lanen组通过喂养实验和对12种重组蛋白的体外鉴定，确定了这两种非蛋白源性氨基酸的生物合成机制。（2S, 3S）-卷须霉啶的形成涉及FAD依赖性脱氢酶：环化酶，该酶需要NRPS结合的通路中间产物作为底物。与其他卷须霉啶非对映体的生物合成相比，这种隐蔽的脱氢策略在时间和机制上都是不同的，之前已经证明，它是由非血红素Fe2+和α-酮戊二酸（α-KG）依赖的双加氧酶家族成员催化的游离L-精氨酸的Cβ-羟基化进行的（最终）脱水介导的环化过程由一种不同的酶催化。


图片来源：J. Am. Chem. Soc.

 

与最初的预期相反，在muraymycins基因簇内编码的唯一非血红素Fe2+和α-KG依赖性双加氧酶候选Mur15被证明能催化Leu残基的特定Cβ羟基化以生成（2S, 3S）-β-OH-Leu存在于大多数muraymycins同系物中。



图片来源：J. Am. Chem. Soc.

 

重要的是，与已知的L-Arg-Cβ-羟化酶相比，Mur15催化反应发生在NRPS介导的肽支架组装后。这种后期功能化提供了将Mur15作为生物催化剂开发的机会。


图片来源：J. Am. Chem. Soc.

 

参考文献：Enzymatic Cβ−H Functionalization of L‑Arg and L‑Leu in Nonribosomally Derived Peptidyl Natural Products: A Tale of Two Oxidoreductases

J. Am. Chem. Soc.

DOI:10.1021/jacs.1c08177

原文作者：Zheng Cui, Han Nguyen, Minakshi Bhardwaj, Xiachang Wang, Martin Büschleb, Anke Lemke, Christian Schütz, Christian Rohrbacher, Pierre Junghanns, Stefan Koppermann, Christian Ducho, Jon S. Thorson, and Steven G. Van Lanen*


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