雀稗灵（paspaline）类吲哚二帖生物碱是一类具有独特生理活性及结构特征的天然产物。例如，Paspalinine能引起公鸡和小鼠的震颤，而Paspalinine-13-ene则对L5178Y及A2780类癌细胞具有一定的细胞毒性（IC50<13 µM）。结构上看，该类生物碱由吲哚部分（AB环）、含有相邻双季碳的反式氢化茚环（CD环）、6,8-DOBCO骨架（FG环）以及连接CD与FG环系的六元环（E环）构成。

近日，香港科技大学童荣标课题组实现了雀稗灵类吲哚二帖生物碱Paspalicine、Paspalinine和Paspalinine-13-ene的不对称全合成。合成工作中运用Achmatowicz重排分子内缩酮化反应高效构筑FG环、串联烯烃复分解反应实现CD环的高效构筑，其它关键反应包括4个钯促进的反应构筑BE环、Simmons-Smith反应及共轭烯酯的α-甲基化反应构建相邻双季碳等。

在尝试通过Pauson-Khand反应构筑CD环的路线失败后，作者采用串联RCM的策略来进行CD环的构筑。如图2所示，以酰胺13为手性原料经不对称烷基化及后续的多步反应得环化反应前体12a与12b。主产物12a经串联RCM反应生成化合物21a,由次要产物12b得到的21b经二氧化锰氧化Luche还原后也可得到化合物21a。

成功构筑CD环后，作者接着进行双季碳的构建。如图3所示，烯丙醇21a经Simmons-Smith反应、羟基保护得共轭烯酯22。22经立体选择性甲基化得23。23经多步转化后得27。27经Stille偶联、氮杂Wacker氧化得吲哚25。在完成AB环后，作者接着进行EFG环的构筑。双烯25经硼氢化/Suzuki偶联得26，后者经Wittig反应、Sharpless不对称双羟基化反应得27。27经Heck反应得28，完成了E环的构筑。28在CeBr₃/H₂O₂氧化条件下发生Achmatowicz重排反应，接着进行分子内缩酮化反应得29，完成了FG环的构筑。

完成碳骨架构筑后，作者接着进行氧化态或双键位置的调整以完成目标天然产物的合成。对于Paspalinine-13-ene的合成，在双键迁移策略失败后，作者将29中D环氢化饱和后再经γ-硒基烯酮经氧化消除得共轭二烯酮32。共轭二烯酮32经脱除氮上Boc保护基得天然产物Paspalinine-13-ene，完成了这一分子的首次不对称全合成。对于Paspalicine的合成，在C13位进行差向异构化的尝试失败后，作者利用双烯酮32进行选择性氢化得到天然产物Paspalicine。

对于Paspalinine的合成，尝试利用Mukaiyama水和反应将化合物32转化成相应的γ-羟基烯酮的方法行不通，利用自氧化反应将化合物30，31或33转化成相应的γ-羟基烯酮的方法同样行不通，最终，作者利用Riley反应将Paspalicine转化成天然产物Paspalinine。

综上，童荣标课题组完成了雀稗灵类吲哚二帖生物碱Paspalicine，Paspalinine及Paspalinine-13-ene的不对称全合成。

论文信息：

Asymmetric Total Synthesis of Indole Diterpenes Paspalicine, Paspalinine, and Paspalinine-13-ene

Liandong Guo,Zejun Xu,Rongbiao Tong

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202115384