酰胺键的活化反应在有机合成化学、药物化学、高分子化学等领域有着许多独特的优势。但是酰胺键活化目前存在的主要挑战之一是仍对有机溶剂较为依赖。虽然溶剂的选择通常来讲对反应的成败至关重要，但溶剂的使用不仅会增加反应成本，而且也存在着巨大的环境污染风险和安全隐患。因此，开发无溶剂条件下酰胺键的活化策略不仅对降低环境影响具有重要意义，而且可为一些在溶剂条件下无法实现的化学转化开辟一条新的途径。

近日，陕西科技大学张金副教授研究团队与美国罗格斯大学Michal Szostak教授合作，首次将机械化学的方法应用于钯催化扭曲型酰胺的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。该反应过程中不需要溶剂参与和额外加热，反应时间短，官能团耐受性好，同时可用于医药中间体的合成、复杂药物的后期修饰与机械化学条件下的串联偶联反应。

作者首先以N-苯甲酰基戊二酰亚胺和苯基硼酸为反应模型对反应条件进行优化，最终确定了以Pd(OAc)₂/PCy₃HBF₄为催化剂和配体，K₂CO₃作为碱的催化体系，反应仅需10分钟就以90%的收率获得二芳基酮类化合物。在优化的条件下，作者对芳基硼酸底物以及N-苯甲酰基戊二酰亚胺底物的适用范围进行了考察。结果表明，所提出的方法具有非常好的官能团耐受性，对于不同的吸电子取代基、给电子取代基以及邻位，间位和对位的取代基都有着普遍的适用性。

此外，为了研究该方法在药物合成应用中的可能性，作者以非布索坦（可用于治疗痛风）和丙磺舒（可用于治疗高尿酸血症）合成了具有潜在药用价值的二芳基酮。随后，作者进行了机械化学条件下串联偶联反应的研究，首先在机械化学条件下进行碳-氮键偶联，再进行碳氯键偶联反应，成功合成了17b-HSD2抑制剂（可用于治疗骨质疏松症）。该研究表明基于碳-氮键活化的机械化学交叉偶联反应在药物化学中具有广泛的应用前景。

有趣的是，作者使用手动锤击的方式代替球磨仪提供的冲击力，仍能以56%的转化率获得目标产物。这种低成本、简便易行的机械化学方式可为全世界范围内的实验室提供一种实现机械能-化学能转化的新思路。

综上所述，作者首次将机械化学法应用于碳氮键选择性断裂的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。反应过程中不需要任何有机溶剂与额外加热，后处理简单，反应高效。本研究不仅丰富了酰胺键的活化反应研究，而且为有机合成化学中惰性化学键的活化反应提供了新思路。

论文信息：

Mechanochemical Solvent-Free Suzuki–Miyaura Cross-Coupling of Amides via Highly Chemoselective N–C Cleavage

Jin Zhang, Pei Zhang, Lei Shao, Ruihong Wang, Yangmin Ma, Michal Szostak

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202114146