论文DOI：10.1021/jacs.1c12622西湖大学石航课题组基于金属与芳香环π配位活化策略，成功发展了铑(III)催化的苯酚与胺的脱水胺化反应；该催化体系无需预活化试剂、无氧化还原剂，将两个亲核试剂直接偶联，且具有广谱的底物适用范围。芳胺化合物在医药，农药，材料等领域已得到广泛应用。在过去几十年中，过渡金属催化的从卤代芳烃或者芳基硼酸等出发合成芳胺化合物的方法已经取得了长足的进步，如Buchwald-Hartwig、Ullmann、Chan-Lam偶联等。然而，对于苯酚的直接脱羟基胺化仍是一个挑战性难题。苯酚是一类重要的基础化工原料，其来源广泛，可通过木质素降解生产，是一类理想的苯胺前体。但由于苯酚具有较强的亲核能力，并且C-O键能（111 kcal/mol）远大于O-H键能（88 kcal/mol）；因此，在均相过渡金属催化的反应中，需要将酚羟基预先活化再进行芳基C-O键的切断。例如：将苯酚制备成高活性的三氟甲磺酸芳基酯，再通过钯或镍等催化的胺化反应来获得苯胺（图1a）。1904年，Bucherer报道了萘酚与胺经由“去芳构化-酮胺缩合-芳构化”的脱水缩合反应，为工业化制备重要化学原料萘胺提供了方法。然而，非稠环体系的去芳构化能垒显著高于稠环体系；因此，存在更为广泛的苯酚类物质一直无法通过Bucherer反应被转化为苯胺化合物。为突破Bucherer反应局限于萘酚，在外（内）氢源存在条件下，Pd/C等非均相催化剂被发展应用于苯酚与胺的缩合（图1b）。具体来说，苯酚加氢生成环己酮或烯酮中间体，与胺缩合后再通过脱氢芳构化制得苯胺。▲图1 苯酚胺化（图片源于J. Am. Chem. Soc.）
本文作者基于课题组所发展的过渡金属η6-配位催化的氟苯SNAr（芳香亲核取代）反应体系，设想能否利用铑(III)催化剂通过η6-配位来驱动苯酚的“酚-酮”互变，将亲核性的苯酚转变为亲电性的酮式η5-配合物，从而为苯酚与胺类亲核试剂缩合提供契机。若能实现该设想，那么将无需预活化试剂、无氧化还原剂，即可一步实现苯酚与胺的脱水胺化（图1c）。作者以对甲基苯酚和哌啶作为模板底物，通过实验条件摸索得以发现配体具有3,5-双三氟甲基苯基取代的催化剂[CpdiCF3Rh(III)]2+是最有效的。该催化反应适用一系列电中性，供电子，吸电子取代的苯酚，对于酯基，氨基，酰胺，硅醚等官能团可以较好地兼容（图2）。值得注意的是，杂环结构如吡啶，四氢喹啉等也可以兼容。▲图2 苯酚底物范围（图片源于J. Am. Chem. Soc.）
该方法适用于不同取代基的一级、二级胺，具有广泛的官能团兼容性，例如：卤素，酰胺，酯基，氨基，Boc保护的氨基，醇羟基，吡啶，嘧啶，硅醚等。对于螺环，桥环结构的胺也能较好的兼容，进一步说明了该方法的普适性。值得一提的是，对于在过渡金属存在下易发生β-H消除的苄胺类化合物也能与苯酚进行胺化（图3）。此外，该胺化方法已被用于具有复杂结构药物分子及其衍生物的Late-Stage官能团化（详见原文）。▲图3 胺底物范围（图片源于J. Am. Chem. Soc.）
接着，作者进行了一系列机理实验（图4）。首先，对于反应过程的监测，发现随着时间的进行，哌啶2a逐渐转化为产物3a，体系内观测不到任何的H-转移中间体，如亚胺，环己酮，环己烯酮（图4a）。接着，利用α-氘代十二胺（98%D）与对甲基苯酚在标准条件下进行反应，发现反应12h后，目标产物可以77%分离收率得到，产物的α-氘代率几乎不变（95%D）。当反应为24或36小时，虽然产物的α-氘代率下降，但是产物苯环上并无明显的氘代，同时反应完后回收的对甲基苯酚的苯环上也没有明显的氘代。这些氘代实验一定程度上排除了加氢去芳构化-脱氢芳构化的反应机理（图4b）。另外，配合物反应实验进一步支持了π配位活化的机理（图4c）。更进一步地，为了判断催化体系是否均相，作者进行了催化剂毒化实验（详见文章SI），相关结果支持反应为均相体系。▲图4 机理研究（图片源于J. Am. Chem. Soc.）
综上，石航团队发展了一类[CpdiCF3Rh(III)]催化的苯酚直接脱羟基胺化的方法。该方法无需活化试剂，无外加氢源或者氧化剂，具有良好的官能团兼容性，适用于包括复杂药物分子在内的后期修饰。机理实验表明该历程通过金属与苯酚的π配位活化形成Rh-phenoxo后与胺进行脱水缩合实现。相关后续研究工作正在进行中。注：苯酚C-O键活化反应可参看施章杰、李朝军（加拿大）、韩福社等老师的工作，非均相催化苯酚胺化可参看李朝军（加拿大）、Katsuhiko Wakabayashi、陈修文等老师的工作。https://hangshi.lab.westlake.edu.cnhttps://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c12622
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