摘要：本文报道了一种基于自由基的有机催化方法，用于烯丙基C–H键的直接苄基化。该工艺使用非功能化烯丙基底物和现成的苄基前体，并由可见光驱动。关键是确定一种具有两种不同催化作用的二硫代磷酸，依次作为光活性电子给体-受体(EDA)络合物形成的催化供体，然后作为氢原子提取剂。通过掌握这些正交自由基生成路径，有机催化剂能够分别形成苄基和烯丙基自由基，从而控制它们的选择性偶联。该方案还用于设计三组分自由基工艺，从而提高了化学合成的潜力。

苄基和烯丙基是合成相关片段，因此需要直接连接它们的方法。然而，开发催化烯丙基苄基化策略很困难。在金属催化烯丙基取代方面已经取得了重大进展(图1a，路径i)。这些方法需要使用“不稳定”苄基亲核试剂和功能化烯丙基底物以及金属催化剂(例如钯、镍、铱或铑)。最近，在钯催化的烯丙基取代反应中，自由基被用作苄基亲核试剂的替代物，可以确保温和的反应条件(图1a，路径ii)。然而，所有这些基于金属的方法都依赖于带有合适离去基团的预功能化烯丙基前体。直接使烯丙基C–H键功能化的催化转化将为苄基烯丙基化化学提供更直接的方法，但这一过程尚未发现。

作者通过开发一种无金属有机催化策略来实现直接烯丙基C-H苄基化，从而缩小了合成方法上的差距。作者的研究是基于最近的研究，光催化和硫醇催化联合进行直接的C-H烯丙基功能化。硫基催化剂的单电子转移(SET)氧化生成了一个硫基，在氢原子转移(HAT)时，该自由基可激活非功能化烯丙基基底。这种方法产生了成功参与C(sp³)–C(sp²)和C(sp³)–C(sp³)键形成的所有水基。然而，烯丙基C-H键的苄基化反应还没有得到发展。硫醇还可以催化其他自由基生成途径。特别是，最近报道了硫阴离子作为催化供体，可以很容易地与多种自由基前体形成光活性电子供体-受体(EDA)配合物。在温和条件下，可见光激发产生开放壳中间体。因此，据推测，这两种机制(EDA复合光化学和HAT活化)的结合可用于硫醇催化，从而开发一种直接烯丙基苄基化的方法(图1b)。

该工艺由可见光驱动，并使用易得的苄基前体1和非功能化烯丙基底物2。具体而言，作者使用了一种硫基催化剂，它起到两个不同作用：它首先在脱臭和形成硫氰酸盐时起作用，作为催化主体，用于与苄基1形成光活性EDA配合物，该催化剂用氧化还原助剂(图1b中的RA，蓝色圆圈)装饰。可见光激发引起一个单体内集合，导致苄基III和一个硫基II。后一种中间体随后充当氢原子抽象剂，通过HAT机制激活烯丙基底物2。通过掌握这两种正交自由基生成途径，硫醇有机催化剂分别促进了苄基和烯丙基自由基III和IV的形成，并控制了它们的选择性偶联。净过程是烯丙基-H键的直接苄基化。

为了验证该策略的可行性，作者使用四氯邻苯二酰亚胺酯1a作为苄基前驱体(图2a)。这种选择的动机是1a倾向于参与EDA复合物的形成，作为受体。环己烯2a作为C-H底物，其烯丙基C-H键离解能(BDE，83.2kcal·mol-1)使其易于HAT活化。最初的实验是用丙酮用蓝色LED进行的(图2b)。在等摩尔量Na₂HPO₄存在下筛选出了多种巯基有机催化剂(20mol%)，促进了I型硫氰酸盐供体的形成。作者首次测试了乙基黄药C1(entry 1)的催化活性，该催化剂是EDA配合物活化的有效催化剂。目标交叉偶联产物3a的产率低达15%，二聚体3ab的7%。硅烷基醇C2通过HAT途径成功地激活烯丙基体系，即使在外部光致dox催化剂(条目2和3)存在下也未能促进烯丙基苄基化。以硫苯甲酸C3为催化剂时，未观察到反应性(条目4)。Kani在直接C-H烯丙基功能化过程中使用的硫代磷酸C4，以22%的产率和10%的二聚体3ab(条目5)的形式交付了目标产物3a。这一结果使作者制备了更富电子的二硫代磷酸C5(估计BDE，83–86 kcal·mol–1)，该方法提供了更好的结果，产品3a的产率为41%，3ab的11%(条目6)。体积较大的催化剂C6和C7也被证明是有效的，但没有提供显著的改进(条目7-8)。对照试验(条目9-11)证实了碱、催化剂C5和光对反应性都是必不可少的。

EDA络合物的形成通过UV/vis光谱分析得到证实(图2c)。在Na₂HPO₄存在下，将催化剂C5与酯1a混合后，溶液呈现淡黄色，而其吸收光谱在可见区域显示出深铬酸盐位移。总的来说，这一证据支持在基态形成EDA聚集。此外，均偶合产物3ab和3ac表明在该过程中形成苄基和烯丙基自由基。

采用图2b，条目6中的条件，作者评估了环己烯2a的光化学烯丙基C–H苄基化的范围，使用四氯邻苯二甲酰亚胺酯1(很容易从羧酸衍生)作为苄基前体。二硫代磷酸C5用作有机催化剂(20 mol%)。一级(产物3a)、二级(3b和3c)和三级(3d)苄基可以中等产率与2a偶联(图3)。作者还使用带有羧基部分的非甾体抗炎药作为自由基前体，这能够在烯丙基化产物中安装吲哚美辛(3f)、洛索洛芬(3g)和氟比洛芬(3h–k)支架。其他烯烃是合适的烯丙基自由基前体，包括环戊烯(产物3i)和取代环己烯(3j和3k)。催化剂C5也适用于吡啶盐4的活化，吡啶盐4是一类易形成EDA络合物的自由基前体，用作受体。苯甘氨酸衍生吡啶盐提供产品3l。SI的图S1中报告了未成功底物的列表，包括末端和内部线性烯烃。

该系统的一个局限性是，尽管观察到自由基前体(导致相应的脱羧产物)的完全消耗，但非稳定的烷基自由基没有提供所需的交叉偶联产物。这种反应性的缺乏与机理提案(图1b)中设想的自由基偶联步骤是一致的，根据持久自由基效应(PRE)，该步骤要求III型自由基具有足够的动力学稳定性(例如苄基)，以与烯丙基自由基IV形成生产性C–C键。认识到这一要求，作者试图通过截取苯乙烯衍生物5(图4)催化EDA活化合适的自由基前体时产生的非稳定烷基自由基V来扩大策略的合成效用。新兴的苄基VI将具有与IV进行有效自由基偶联所需的持久性。

该三组分烯丙基苄基化程序使用10 mol%的有机催化剂C5、5至10当量的烯烃2成功实施，并在60°C下进行反应(图5)。多米诺法的产率始终高于图3所示的直接烯丙基苄基化反应。这是由于较高的选择性，因为未检测到二聚化产物。这一过程可以很容易地在综合显著的规模上进行。例如，环己烯2a与甘氨酸衍生吡啶盐4a的反应以1 mmol规模进行，并交付产品6a(91%产率)。

可使用多种自由基前体，邻苯二甲酰亚胺酯1或吡啶盐4，以良好至优异的产率提供相应的产物(图5a)。缺电子自由基(产物6a-d)以及不稳定的一级(6h-l)、二级(6e)和三级(6f-g和6m)烷基自由基都适用于这种多米诺烯丙基苄基化过程。各种杂环，包括嘧啶(6d)、吡啶(6k)、氧代烷(6m)和氮杂环丁烷(6n)，可以安装在最终产品中。此外，含有非保护性官能团的复杂生物相关分子，如齐墩果酸(6o)、脱氢乙醇酸(6p)和吲哚美辛(6q)被成功功能化。为了增加合成效用，作者实施了两步伸缩序列，原位形成四氯邻苯二甲酰亚胺酯1，并使用它而无需进一步纯化(图5b)。使用环己烷羧酸成功地开发了这种一锅法，使产物6e的产率达到56%，并使D-生物素功能化，以37%的产率获得加合物6r。

接下来，作者研究了可以用作C–H烯丙基前体的烯烃2的范围(图5c)。虽然环戊烯反应平稳，以75%的产率提供产品6s，但环辛烯提供中等反应性(以39%的产率形成6t)。有趣的是，催化剂C5在1-取代环己烯(产物6u和6v)的HAT活化中确保了较高的区域选择性，促进了受阻较少的烯丙基自由基的形成。带有邻苯二甲酰亚胺官能团(6x)和硼酸酯(6y)的不对称C–H伴侣具有良好的耐受性。值得注意的是，与C5相比，体积较大的催化剂C6和C7大大提高了(6x)甚至切换(6y′而不是6y)区域选择性。有机催化光化学过程也适用于胆固醇的后期功能化，从而使产物6z具有良好的产率。该偶联方案还可用于苄基C–H键的功能化，包括四氢萘(产物6aa)和二氢异苯并呋喃(加合物6bb)。

作者最终使用2a作为烯丙基前体评估了适用于该光化学多米诺过程的苯乙烯衍生物5(图5d)。α-芳基苯乙烯衍生物以良好至优异的产率提供所需产物(产物6cc–jj)。这些结果与从自由基陷阱中出现的苄基VI的稳定一致，这有助于自由基偶联步骤(图4)。有趣的是，苯并二氧唑和醛部分尽管对HAT活化敏感，但未被触及(化合物6dd和6ff)。市面上出售的贝特类药物非诺贝特的衍生物同样适用于转化，提供产品6jj。苯乙烯(产品6oo和6pp)和α-烷基苯乙烯衍生物(6kk–nn)的反应活性降低，但它们仍然是有效的底物。特别是，受保护的哌啶(6mm)和硼酯(6nn)可安装在适当装饰的苯乙烯的最终产品中。

总之，作者开发了一种基于自由基的有机催化系统，允许烯丙基C–H键的直接苄基化。该工艺使用非功能化烯丙基底物和现成的苄基前体，并由可见光驱动。关键是确定一种二硫代磷酸催化剂，该催化剂通过掌握EDA络合物激活和H原子提取序列来激活两种底物。该方案的官能团耐受性使多种生物相关化合物的功能化和三组分自由基工艺的设计成为可能。

Photochemical Organocatalytic Benzylation of Allylic C-H Bonds

Emilien Le Saux, Margherita Zanini, and Paolo Melchiorre* (ICIQ−加泰罗尼亚化学研究所, 西班牙)

DOI: 10.1021/jacs.1c11712