用廉价易得的原料、通过温和环保的合成方法制备高度官能团化的复杂分子是有机合成和药物合成的一个重要研究目标，正所谓 “大道至简”。重庆文理学院崔海磊研究组发展了一种高效温和制备Imidazo[2,1-a]isoquinolin-3-one衍生物的方法。该合成策略以廉价易得的N取代氨基酸和二氢异喹啉为原料、以DCC为缩合试剂，在环境温度搅拌下即可以以较好的非对映选择性得到一系列Imidazo[2,1-a]isoquinolin-3-one衍生物。

该课题组在前期的研究中已经实现了在无催化剂条件下、以异喹啉和取代炔酮为原料制备imidazo[2,1-a]isoquinoline衍生物（Asian. J. Org. Chem. 2021, 10, 2170-2173; Eur. J. Org. Chem. 2019, 4941-4950; Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 3860-3862）。基于该研究结果、同时受近期相关Imidazo[2,1-a]isoquinolin-3-one合成研究报道的启发，作者推测二氢异喹啉可以在合适的缩合试剂存在下与取代氨基酸缩合得到N酰基亚胺离子中间体。该中间体可以与N亲核试剂发生环化反应得到所求产物。通过溶剂筛选，作者发现DCC和氯苯分别是最优的缩合试剂和溶剂。底物拓展发现，该反应条件下多种氨基酸和取代基都可以耐受，实现了较好的非对映选择性（高达87%收率和>20:1 dr）。

当使用N取代L-苏氨酸和N取代L-丝氨酸时，反应主产物为六元并环产物Oxazino[2,3-a]isoquinolin-4-one。即当底物结构中有羟基存在时，中间体中的酰基亚胺离子基团优先与羟基发生反应、进而以较好的非对映选择性形成六元环化产物。

相较于之前的相关报道，该反应的优势在于原料廉价易得、条件温和简便，而同时能实现较好的非对映选择性控制、得到含重要母核结构的分子。

论文信息：

Asymmetric Synthesis of Imidazo[2,1-a]isoquinolin-3-ones with Dihydroisoquinolines and N-substituted Amino Acids

Xiao-Hui Chen, Prof. Dr. Hai-Lei Cui

论文第一作者陈小慧是重庆文理学院不对称合成实验室研究助理

Asian Journal of Organic Chemistry 

DOI: 10.1002/ajoc.202100761