大环肽 (MP) 这类特殊的化合物可用于开发治疗方法和化学探针，具有很大的前景。与线性肽相比，MPs 在临床和研究实验室中具有很大的潜在应用。因为将线性肽进行环化将限制了它们的构象灵活性并减少其与生物靶标结合时的熵损失。此外，MPs可以靶向到明确的结合位点，还可以破坏具有高亲和力和选择性的蛋白质-蛋白质界面。而短的 MP（<15 个氨基酸）也能以其显著的低免疫反应，实现良好的蛋白酶降解稳定性。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
如在噬菌体中，MP 可通过二硫键的形成、交联剂的使用或非传统氨基酸的掺入等方式，进入整个噬菌体的表面。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
所以，为了促进具有不对称分子支架的线性前体的直接环化。最近，University ofGroningen的Clemens Mayer教授在J. Am. Chem. Soc.上报道了一种有效的两步合成策略，将可通过对半胱氨酸残基和 N 末端的程序化修饰来获取 MPs胺。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
该研究方法证明了反应产生的 MPs 具有来自合成肽的不对称环化单元，并且可见线性前体附加到噬菌体外壳蛋白上。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
他们在研究中展示的环化策略与传统的噬菌体的步骤兼容，并且能够针对来自 naive 资料库的模型靶蛋白来选择 MP 的结合剂。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
他们也通过引入非肽部分到该方法中，实现了非肽作为环化单元的工作。并可从中提供结合的相互作用和定制药理学特性。
参考文献：A Strategy to Select Macrocyclic Peptides Featuring Asymmetric Molecular Scaffolds as Cyclization Units by Phage Display
J. Am. Chem. Soc. 2022, jacs.1c12822
原文作者：Titia Rixt Oppewal, Ivar D. Jansen, Johan Hekelaar, and Clemens Mayer*
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c12822?ref=PDF
目前评论：