亚胺自由基是合成含N-杂环化合物极具价值的中间体，其形成可以通过N-X键的均裂来实现。上世纪90年代，Zard利用亚胺自由基的分子内环化/β-位烯烃加成串联反应完成了部分开创性工作（Scheme 1，eq 1）。后来，Narasaka报道了过渡金属催化或单电子转移诱导的肟醚或酯的N-O键断裂反应。至此，亚胺自由基的发展逐渐引起了化学家的关注。自由基与烯烃加成的区域选择性很大程度上取决于自由基中间体的稳定性，因此，在β-官能化的Michael受体上发生α-选择性自由基加成是十分困难的（Scheme 1，eq 2）。

（来源：Org. Lett.）

近日，日本京都大学Kazuhiro Okamoto及其同事首次报道了利用铁催化亚胺自由基介导的双环化反应合成四氢吡咯里嗪衍生物的方法（Scheme 1）。该反应具有良好的区域选择性和底物适用性，在天然产物合成或药物发现领域具有潜在的应用价值。相关研究成果发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01073）。

首先，作者以肟酯1a和β-苯基烯酮2a为底物对反应条件进行了筛选（Table 1）。当使用 5 mol% 的FeSO4·7H2O作为催化剂，5 mol%的dtbpy作为配体，120 ℃下反应12 h之后，反应以82%的产率以及6.0:1的dr值获得目标了产物四氢吡咯里嗪3a（Entry 9）。之后，作者通过X射线晶体学分析确证了两种非对映体的结构（Figure 1）。

（来源：Org. Lett.）

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然后，作者筛选了1,2-二取代烯烃的适用性范围（Table 2）。β-位含有富电子或缺电子芳基的烯烃均可以与1a发生反应，其中缺电子芳烃取代的烯烃能够获得更好的反应产率和非对映选择性。烯烃β-位被甲基取代时反应只能获得13%的产率。α位被酮、酯、酰胺、氰基等吸电子基取代的烯烃也可以顺利地与1a反应得到目标化合物。作者发现该反应在克级规模下也可以很好地进行（Scheme 3）。

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紧接着，作者扩展了肟酯的底物范围（Scheme 4）。当R1为甲基时可以中等产率得到3ba，当R2为甲基时反应得到三个非对映体的混合物。当R3、R4被螺环、甲基或氢取代时反应也可以顺利进行，并以中等收率得到目标产物。

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作者通过在反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO分离得到了化合物5a，证明N-O键均裂产生的亚胺自由基发生了分子内环化。为了阐明四氢吡咯里嗪C-5位H原子的来源，作者在反应体系中加入了重水（D2O）。NMR分析显示目标产物C-5位的氢大部分被氘代，证明C-5位的氢主要来源于外部质子比如催化剂或溶剂中的水，而非分子内转移的氢原子。

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进一步，作者提出了该反应的反应机理（Scheme 5）：在铁催化剂的作用下，1a发生N-O键断裂得到中间体A；随后发生5-exo环化及烯烃α位自由基加成得到中间体D，其可通过自由基环化/氧化或氧化/阳离子环化步骤得到中间体G；最后经历脱质子化和质子化步骤得到最终产物。DFT计算结果显示，烯烃α位加成比β位加成具有更低的反应活化能。

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最后，作者对产物3aa做了一进步的衍生化反应（Scheme 6）。3aa可通过DQQ氧化得到二氢吡咯里嗪或硼氢化钠还原得到吡咯里西定，进一步证明了该反应的实际应用价值。

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结语：日本京都大学Kazuhiro Okamoto及其同事首次报道了铁催化肟酯与活泼烯烃的双环化反应，为四氢吡咯里嗪衍生物的合成提供了高效、直接的方法。该反应具有良好的区域选择性和底物适用性，在天然产物合成或药物发现领域具有潜在的应用价值。