二氟烷基化合物在药物化学、农业化学和材料科学等领域有着重要的应用价值，然而高效构筑烷基 CF₂-烷基键的方法仍十分有限，向脂肪族化合物选择性引入 CF₂ 基团尤具挑战性。近日，上海有机所张新刚团队发展了一种可见光促进，烷基茂锆试剂参与的烯烃（氟）烷基化反应，能够作为制备含氟有机分子的普适方法。这一工作以(Fluoro)alkylation of Alkenes Promoted by Photolysis of Alkylzirconocenes 为题发表于英国皇家化学会旗舰期刊Chemical Science(doi: 10.1039/d1sc07061d)。文章第一作者是上海有机所与郑州大学联合培养博士生任晓晓。

合成二氟烷基化合物的传统方法包括对羰基化合物的脱氧氟化反应（例如使用 DAST 试剂），以及二氟烷基化试剂对醛、酮、亚胺的亲核加成反应（图 1，a）。然而前一种方法的官能团兼容性欠佳，后者的底物中又通常需要在稳定性较差的 CF₂ 负离子旁引入 π 体系，限制了它们在合成中，特别是构筑烷基 CF₂-烷基键时的应用。尽管碳亲核试剂对脂肪族亲电试剂的亲核取代反应已经比较成熟，但通过类似的策略，实现脂肪族亲核试剂与二氟烷基卤化物的反应仍具有挑战性，目前没有相关报道。

另一方面，过渡金属或光氧化还原催化构建烷基 CF₂-烷基键的反应研究已经取得了一系列进展，但现有的方法中，过渡金属催化体系往往需要活化的偶联组分参与，如烯丙型底物或 π 体系官能化的二氟烷基卤化物（图 1，b）；在光催化体系中，脂肪族烯烃往往难以兼容（图 1，c）。因此，亟需发展新的策略，实现烷基-氟烷基键的高效构筑。

张新刚课题组长期围绕有机氟化学领域开展研究，致力于发展新策略，实现高效、温和、可控的氟化学反应。针对合成脂肪族二氟烷基化合物的挑战，作者基于课题组先前实现的镍催化二氟烷基化交叉偶联反应展开尝试，然而反应并未发生。值得注意的是，在可见光照射下，该反应能以一定收率生成产物（图 3，Entry 2）。作者进一步发现，镍在反应中可有可无，但光照对反应不可或缺，反应很可能是通过新的机理实现的。

体系中，烷基锆 2a 和过量的烯烃 5a 均可能与 1a 发生反应，作者通过控制实验证实了烯烃才是反应的底物，并且烷基锆和烯烃之间不会发生锆迁移，但反应也需要烷基锆的存在才能进行（图 4）。基于此，作者优化了反应条件，并对底物范围进行了考察，结果表明一系列含氟及无氟烷基卤化物，硅基和烷基烯烃均能兼容，展现了反应的良好普适性。

由于烷基锆对反应至关重要，但并非反应的底物，作者推测，烷基锆可能发挥引发剂作用，基于此，作者使用简单的烷基锆试剂 2c，合成了一系列更为复杂的分子（图 5，10a-10h）。这种策略无需像先前那样由烯烃和 HZrCp₂Cl 原位制备烷基锆，因此无需考虑 HZrCp₂Cl 的官能团兼容性问题。此外，作者还通过一系列衍生化反应，成功将利用本文策略合成的二氟烷基化合物转化为醇衍生物，展现了该策略在有机合成中的价值。

根据机理实验，作者推测反应通过以下途径进行：烷基锆 2b 在蓝光照射下生成烷基自由基(I)和 Zr(III) 物种[ZrCp₂Cl]，[ZrCp₂Cl]对氟烷基卤化物进行单电子还原，生成氟烷基自由基，该自由基对烯烃加成生成(II)，随后从溶剂中攫氢生成目标产物。

张新刚研究员团队发展了一种烷基锆光解促进的自由基型烯烃氟烷基化反应，反应有着较高的官能团兼容性和良好的底物普适性，一系列（氟）烷基卤化物，硅基和烷基烯烃可顺利发生转化，生成含有 CF₂ 的脂肪族化合物，这为构建烷基 CF₂-烷基键提供了新策略。

• (Fluoro)alkylation of alkenes promoted by photolysis of alkylzirconocenes
  Xiaoxiao Ren, Xing Gao, Qiao-Qiao Min, Shu Zhang and  Xingang Zhang*（张新刚，上海有机所）  
  Chem. Sci., 2022, 13, 3454-3460
  http://doi.org/10.1039/D1SC07061D