‍‍‍      含氮杂环化合物具有独特的生理和药理活性，广泛存在于天然产物和药物中。一半以上的美国食品药品监督管理局（FDA）认证的小分子治疗药物含有氮杂环结构。其中饱和1,4-双氮杂环化合物是含氮杂环化合物重要的组成部分，如哌嗪类化合物在含氮杂环小分子药物中位列第三，目前有六十多个美国FDA认证的小分子药物含有哌嗪骨架。虽然近年来发展了大量的方法学合成1,4-双氮杂环化合物，但是这些方法往往存在一定的局限性，如原料合成困难、反应步骤冗长和重金属残留等问题，极大限制了实际应用。因此发展一种高效简洁的合成1,4-双氮杂环化合物的方法具有重要的理论意义和实际应用价值。近日，美国普渡大学化学系和癌症研究中心的代明骥课题组基于对1,4-双氮杂环化合物的结构分析，巧妙地设计了一锅法无金属催化的联烯和双胺化合物的形式[2+4]/[2+5]/[2+6]环加成反应合成哌嗪、1,4-双氮杂庚烷和1,4-双氮杂辛烷。

通过系统的反应条件筛选，作者发现在N-碘代丁二酰亚胺（NIS）或者N-氯代丁二酰亚胺（NCS）条件下，单碘代或者单氯代的二胺中间体在碳酸铯的作用下能与缺电性的联烯顺利进行形式[2+4]/[2+5]/[2+6]环加成反应。在使用NCS的条件下，碘化钾对促进反应顺利进行起关键作用。新生成的环加成反应产物通过一锅法还原或者进一步修饰进而转变成具有不同取代基的多取代哌嗪、1,4-双氮杂庚烷和1,4-双氮杂辛烷化合物。该反应条件温和，具有优秀的官能团兼容性，如烷基、甲氧基、溴、氯、氨基、羟基和烯基等一系列官能团都可以兼容。含杂环结构（如吡啶、呋喃、吡咯和吲哚等基团）的双胺也能成功得到目标产物。各类含吸电子基团（如羰基、氰基、磺酰基和膦酰基）联烯均能成功实现反应。此外，克级规模实验也能顺利进行。值得注意的是，1,4-双氮杂辛烷是一类八元环化合物，具有跨环张力。该类化合物的合成一直是含氮杂环化合物合成领域的高难度挑战课题。作者发展的此类新型双胺联烯环化反应体系也能成功实现1,4-双氮杂辛烷的合成，反应能取得中等的反应收率。

最后，作者开展了一系列的控制实验和质谱实验来研究可能的反应机理。通过质谱实验和核磁实验，作者检测到双性单碘代中间体B的生成，其随后与联烯D发生加成反应生成可以用质谱检测到但不能分离得到的中间体E或者F，分子内取代关环反应最后合成环合物G。值得注意的是，在NCS/KI的条件下，虽然同样的中间体E或者F可以被检测到，但是传统认知的氯碘交换在反应中并没有发生，单碘代中间体B不能被检测到。目前为止，双性单卤代中间体B或者C与联烯D的加成机理还不清楚，需要进一步研究。

这一成果近期发表在Nature Communications 杂志上，第一作者为叶智识博士。研究工作主要在普渡大学代明骥教授课题组完成；质谱机理研究在普渡大学代明骥教授和清华大学瑕瑜教授指导下，由博士研究生Sarju Adhikari和叶智识博士完成；部分机理工作由叶智识博士在大连理工大学张大煜学院完成。

该论文作者为：Zhishi Ye, Sarju Adhikari, Yu Xia, Mingji Dai