大部分生物活性分子的结构往往较为复杂，想要迅速地获得相关结构的分子用于构效关系的研究和药物研发，高效的合成方法便表现出极大的优势。然而，位点之间反应性的差异往往取决于底物位阻和电子效应微妙的差异，如何有效地实现以上过程成为人们需要思考的问题。许多药物分子中都包含多个吡啶和二嗪结构，发展区域选择性的C-H键活化反应，实现包含多个氮杂环的结构中特定C-H键的官能化具有十分重要的实际应用价值，从而规避从简单的起始原料进行合成。

近日，美国科罗拉多州立大学化学系的Andrew McNally课题组通过在分子中选择性地修饰鏻阳离子基团，实现了包含多个氮杂环化合物的区域选择性官能化，还可调控不同位点的反应活性。作者还对控制区域选择性及位点选择性转换的因素进行深入的探究。该方法操作简便，所使用的试剂常见易得，可用于复杂药物分子的后期修饰。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 区域选择性可调控的C-P键形成反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者在以往的工作中便实现了将吡啶和二嗪选择性地转化为杂环鏻盐。该反应具有良好的底物适用范围，可作为药物分子后期修饰的有效方法。C–P键形成大多数情况下会选择性地发生在吡啶的4位，鏻阳离子又可用作预官能团后续构建C–C、C–O、C–S、C–N和C–D/T键。作者发现区域选择性地引入鏻阳离子是可行的，但调控选择性的原因尚不清楚。该工作的目的是系统地评估取代基的位置、位阻效应和电子效应如何对C-P键形成的区域选择性造成影响，从而实现区域选择性的有效调控。

图2. 鏻阳离子形成的机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者认为C-P键形成的三个阶段都会影响区域选择性：杂环氮原子对Tf2O亲核进攻、PPh3对活化的吡啶三氟甲磺酸盐亲核进攻、碱参与的消除反应重新实现芳构化。此外，作者同样认为试剂添加的顺序等反应参数对反应的选择性也存在影响。

作者推测第一阶段C-P键的形成将受到亲核氮杂环化合物空间位阻和电子效应的影响，并且当一种氮杂环化合物对Tf2O具有很高的反应活性时，区域选择性会更加明显。如果反应仅有单一的三氟甲磺酸盐异构体形成（I），PPh3可选择性地引入包含多个氮杂环化合物（1）中的一个杂环。此外，作者还设想在加入Tf2O之前将反应活性更高的氮杂环酰化，由此调控反应的区域选择性。对于双三氟甲磺酸盐（II），PPh3更容易与亲电性更强的非酰基化吡啶鎓盐反应。

图3. 酰基阻断策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者设计了双氮杂环化合物的分子间竞争实验，由此探讨影响2位与3位取代吡啶反应活性的因素，进而拓展到生物活性相关的多个氮杂环结构。2位与3位甲氧基吡啶之间反应活性的竞争实验明显偏向于3位取代的吡啶，可能是由于3位取代的吡啶氮空间位阻小。为了判断酰化阻断策略是否有效，作者首先将底物加入CH2Cl2中，0 ℃条件下与乙酰氯和AgOTf反应，并在室温下搅拌1小时。然后他们将混合体系冷却至-78 ℃，并且按照已知的反应流程，以高产率制备得到相应的鏻鎓盐，转而偏向2位取代的吡啶发生官能化。作者认为这种可调控的选择性适用于一系列同时包含2位和3位取代吡啶结构的联吡啶。对于吡啶和二嗪偶联的化合物1，在Tf2O、PPh3存在的条件下，C-P键的形成会发生在吡啶环的4位，即图中的x位；反之，当利用酰基阻断策略，位点选择性则发生改变，C-H键活化发生在二嗪的y位，这种优异的区域选择性调控策略在几种底物中都得到了很好的验证。

图4. 酰基阻断策略调控反应区域选择性的适用性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

不同的有机碱也可以通过反应的第三个阶段来调节区域选择性。该类反应通常使用DBU和Et3N作为碱，DBU适用于大多数底物，反应的产率较高。作者对部分3-取代的吡啶进行考察，发现反应的区域选择性可能受到不同碱的影响。DBU和Et3N均对3-甲氧基吡啶参与反应有效，但是当使用Et3N作为碱时，没有得到3-甲基吡啶和3-苯基吡啶反应的产物。可能是当存在烷基或芳基时，底物中H的酸性及其空间位阻的差异导致去芳构化的中间体III无法消除三氟甲磺酸根阴离子。3,3-联吡啶作为底物时同样存在1j参与反应时的问题，在标准条件下反应的选择性较差，每个吡啶氮原子与Tf2O反应的活性相似，立体和电子效应差异不明显，因而无法使用酰化阻断策略控制反应的选择性。作者设想通过调控碱来控制反应的选择性，并分别使用两当量的Tf2O和PPh3，双去芳构化的二盐IV是可能的中间体，其中只有氧取代的物种容易在Et3N的作用下发生消除。低温31P NMR跟踪表明，化学位移在21.93 ppm和19.53 ppm处存在1:1的特征峰，表明体系中存在双鏻盐。3-氧基吡啶在Et3N的作用下可以高区域选择性地形成C-P键，而3-烷基吡啶在该反应条件下发生重排。 

图5. 不同碱对区域选择性的调控。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还考察不同底物使用不同的碱参与反应时的区域选择性。不同吡啶和二嗪类化合物1在DBU和Et3N作为碱的条件下，分别取得不同的区域选择性。

图6. 不同的碱对反应区域选择性影响的底物适用性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

标准的反应物添加顺序是先加入Tf2O、再加入PPh3，添加顺序颠倒时，产物的选择性显著提高，并取得较好的收率，与此同时生成少量的Ph3P=O。这一现象可以通过标准条件下存在吡啶-Tf盐异构体V、VI和VII的平衡来解释。当1q与Tf2O搅拌时，1H NMR谱跟踪表明所有吡啶质子的位移向低场移动，由此证实Tf盐异构体间存在快速交换，区域选择性与V、VI和VII的比例有关。体系中存在PPh3时加入Tf2O，产物的区域选择性反映了吡啶-Tf盐V形成最快，并可与PPh3快速反应。随后，他们对其他中等选择性的底物进行了考察，还选择其他底物进一步探究试剂加入顺序对选择性的影响。可产生鏻盐异构体混合物的贝他斯汀类衍生物（2d）能通过改变加料顺序使反应结果得到显著改善。

图7. 试剂加入顺序对区域选择性的影响。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还分别考察了其他联吡啶-吡啶和吡啶-二嗪底物，反应具有良好的区域选择性，与底物中不同芳香杂环和Tf2O反应的活性相关。而酰基化阻断和碱调控策略都会导致联吡啶2r和2s参与反应时没有预期产物形成。作者猜测可能是由于以上底物形成的邻吡啶盐亲电性增强，PPh3与盐的Tf部分发生反应，并进一步氧化。当3,3'-联吡啶作为底物时，加入P(p-OMePh)3作为亲核试剂比PPh3的选择性更好。

图8. 联吡啶-吡啶和吡啶-二嗪类底物参与反应的区域选择性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了证明该反应的实用性，作者还设计了一系列的衍生化反应。吡啶-嘧啶类底物1f的两种异构体都可以在标准条件和碱调控的条件下高区域选择性地发生反应。他们利用以往报道的方法考察了碳-杂原子键的形成、同位素交换以及碳-碳键形成反应，都取得了理想的区域选择性。

图9. 产物的衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Andrew McNally课题组探究了控制多嗪体系中区域选择性形成鏻盐的因素。吡啶和二嗪中的位阻和电子效应决定了C-P键形成的位点，由此可预测复杂多嗪体系中的反应情况。考察C-P键形成的反应机制能够帮助调控区域选择性，酰化阻断、碱调控选择性的策略和改变试剂的添加顺序均可实现产物区域选择性的改变。该工作实现了复杂含氮体系的区域选择性官能化，将在医药、农药以及配体设计等方面具有重要的应用价值。