偶联反应是一种直接并且高效的成键方法，广义的偶联反应是指两个分子通过一定的反应形成一个新分子的过程。而随着过渡金属催化剂的发展，现在提到偶联反应，学者们第一时间想起的一定是过渡金属参与的碳碳偶联反应。sp2杂化的芳基碳及烯基碳在有机合成、药物开发等领域有着不可替代的地位，但大多数sp2杂化碳难以通过简单的亲核取代反应进行偶联，因此学者们通过在反应中引入过渡金属催化剂的方法实现了高效的碳碳偶联反应。如今，大部分偶联反应如Suzuki-Miyaura反应、Heck反应都是以镍和钯作为催化剂，而作为真正拉开过渡金属催化偶联反应的铜却没有得到类似的应用。与镍和钯相比，铜不仅廉价而且低毒，但是铜并不能高效地进行氧化加成以形成偶联反应中关键的铜(Ⅲ)-芳烃中间产物，这也是限制铜催化剂广泛应用的最主要原因。虽然最近出现了通过设计不同配体以增加铜催化过程中氧化加成速率的方法，但是这种策略并不适用于芳基碘化物及芳基溴化物。

图1. 铜催化剂参与的芳基卤化物的偶联反应

（图片来源：Science）

近日，普林斯顿大学默克催化研究中心的David W. C. MacMillan教授课题组通过芳烃自由基的捕获机制，绕过了铜催化剂在催化偶联反应中氧化加成效率低的问题。多项研究表明，对于一些电负性较高的基团如Csp2-CF3、Csp2-F及Csp2-N等，铜催化的还原消除步骤活性更高且更温和。基于这种特性，作者通过引入自由基的策略，在温和条件下利用铜催化剂实现了芳基溴化物的三氟甲基化反应（图1）。该成果以“A radical approach to thecopper oxidative addition problem: Trifluoromethylation of bromoarenes”为题发表于《Science》（DOI: 10.1126/science.aat4133）。

图2. A）芳基溴化物的三氟甲基化反应机理；b）活性甲硅烷自由基的产生机理；c）反应条件的优化；d）dMesSCF3的结构

（图片来源：Science）

这种策略的灵感并不是空穴来风，在之前的研究中，作者成功利用光/金属双催化反应实现了亲电交叉偶联。在该研究中，通过硅自由基攫取卤素可以生成烷基自由基。受到这种方法的启发，作者推测硅自由基也可以用来产生芳基自由基，而铜(Ⅱ)是一种很好的芳基自由基捕获剂。因此，这种策略便有可能绕过低效的氧化加成步骤而快速得到中间产物铜(Ⅲ)-芳烃。

有了初步的设想后，作者对反应进行了详细的设计（图2）。首先是芳基自由基的产生：光催化剂1经光照产生具有强氧化性的激发态钌 (Ⅲ)-复合物（2）；然后2通过单电子转移（SET）快速地将一个电子转移到三(三甲硅基)硅醇（4）上，在接受电子的同时，4经过氧化、去质子化及硅基迁移得到了硅自由基5；之后，5攫取芳基溴的溴原子后生成芳基自由基7；与此同时，亲电的三氟甲基试剂8与还原后的 3经SET过程形成三氟甲基自由基9。其次是芳基-铜(Ⅲ)-CF3中间体的形成：三氟甲基自由基（9）与活性铜(I)复合物（10）形成Cu(Ⅱ)-CF3复合物（11）；然后11快速捕获之前形成的芳基自由基7并生成芳基-铜(Ⅲ)-CF3中间体12。最后，高价态的12经过还原消除得到偶联产物13，同时再生成铜(I)催化剂10。

图3. 不同芳基溴化物的三氟甲烷化反应产物及其产率

（图片来源：Science）

有了准确的实验设计后，作者首先对反应条件进行了优化（图2c），结果发现芳基自由基引发剂——硅醇上的氢原子对反应有着极大的影响。硅醇上结合较弱的Si-H键会和芳基自由基反应并产生大量的副产物，因此作者选取了全甲基取代的硅醇。另外，虽然不同的二芳基三氟甲基锍盐都可以产生三氟甲基自由基，但是二甲基三氟甲基锍盐dMesSCF3（8）不仅具有最高的活性，而且比较容易大量制备。

之后，作者详细研究了这种自由基机制的普遍适用性（图3）。实验结果显示，对于对位含不同取代基的溴苯（15-20）、不同位置取代的溴苯（21-22）、杂环稠合的溴苯（23-26）、杂环芳烃溴化物（27-50）、甚至生物活性分子（51-54），这种策略均可以有效地进行三氟甲基化反应。

图4. 芳基自由基机理的验证试验

（图片来源：Science）

最后，作者通过同位素标记、引入TEMPO及自由基钟等多种试验手段证明了该反应过程确实有自由基参与，并且自由基的参与很大程度上决定了反应的产率。

全文作者： Chip Le, Tiffany Q. Chen, Tao Liang, Patricia Zhang, David W. C. MacMillan