核苷，核苷酸和相关材料的机械化学

施加机械力以诱导共价键的形成和裂解是有机化学中快速发展的领域，其在减少或消除溶剂使用，提高反应速率以及使得能够制备在溶液中不可获得的产品方面具有特别的价值。 - 相条件。机械化学也发现了材料化学和API配方中最近的关注，在此期间非共价相互作用的重排产生了功能性产物。然而，核酸科学几乎从十九世纪晚期开始就已知这一点，当时Miescher利用研磨促进DNA通过后者的选择性变性从紧密结合的蛋白质解聚。尽管球磨对氨基酸化学的广泛应用，但在制备规模上涉及核苷或核苷酸底物的机械化学转化的报道有限。提供了对这些反应的调查，其中大多数使用了混合球磨机并且显示出几乎普遍要求液体存在于研磨容器内。特别地，带电核苷酸底物的机械化学在效率（减少总处理时间从数周到数小时）和通过最小化暴露于含水条件，获得先前难以捉摸的材料方面提供了相当大的益处。在没有大量溶剂和加热的情况下，可以减少或消除副反应。机械化学的核心贡献（具体而言，还将概述通过研磨来分离源自核的生物活性材料的球磨。最后将描述涉及使用机械化学的核酸和相关材料的非共价缔合过程：具体地，固体溶液，共晶，多晶型转变，碳纳米管溶解和包合络合物形成。

关键词： DNA; 绿色化学; 机械力; 核苷; 核苷酸

自Ostwald将其作为四个分类单元之一以及热化学，电化学和光化学[1]以来，已经尝试了几种机械化学定义。通常引用的一般定义是由国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）开发的，包括剪切，拉伸或研磨聚合物材料的化学和物理效应：“[机械化学反应是一种]由直接吸收机械能“ [2]。Takacs [1]对该领域的词源和早期历史进行了全面的综述。最近的一些评论讨论了机械化学的一般方面[3,4]以及与当前工作相关的主题的更集中的元素，包括在有机合成[5-8]，绿色化学[9]，API配方[10]和配位/材料化学[11,12]中的应用。最近还审查了当前工作的某些方面[13]。然而，机械化学对生物化学的影响，特别是生物聚合物的选择性降解，使生物化学活性材料能够从细胞研磨中分离出来 - 最明显的是布赫纳的实验室[14] - 似乎没有被考虑过。

Andersen和Mack最近的一篇教程评论[15]增加了早期的介绍，描述了用于定义这种化学的参数以及如何在合成方案中传达这些信息[16]。Stolle撰写了一篇关于化学，工艺和工艺参数的综合论文，这些参数会影响球磨机反应的结果[17]。在这篇综述中，我们还采用了Hanusa的形式主义，将球磨与其他形式的机械化学区分开来[18]。

也许最近对该领域的兴趣最关键的是能够使用商业上可获得的设备提供一致且可再现的机械能水平，对于核苷和相关材料的反应，最常见的是混合球磨机（MBM - 例如，图1a）。使用MBM，通过在一个平面内以高达60 Hz（更典型地为30 Hz）振动罐子通过有限电弧（约0.5°）来诱导反应物与封闭容器（罐）内的一个或多个球之间的高能量碰撞。 ）。在其单臂形式中，这有时被称为混合轧机。或者，使用机械化砂浆研磨机提供研磨作用，该研磨机模拟研钵和研杵中手工研磨的作用（图1b）），即兴型超微磨碎机装置（图1c）或行星式球磨机

通过这些碰撞传递到反应混合物的机械能量是若干工程参数的函数，包括：振动频率; 容器的填充程度（及其形状）; 球的质量; 和碰撞材料的硬度。为了降低硬度，氧化锆，不锈钢，铜和PTFE都已用于实现核苷或核苷酸底物的机械化学转化。在球磨条件下的酰胺偶联研究中，Lamaty及其同事表明，通过物理磨蚀和/或化学浸出使容器和球变质，产生了（根据罐子的性质）铁，铬，氧化锆的产品或检测到PTFE [20]。这已经影响了核苷和核苷酸化学的容器选择，因为虽然相当便宜，但在含硫物质存在下从不锈钢容器中浸出铁[21]已被发现可抑制硫代核苷[22]或硫代核苷酸的制备[23]类似物。虽然与不锈钢（7.8 g cm -3）或氧化锆（5.9 g cm -3）相比，由于材料的弹性和低密度（2.1 g cm -3），使用PTFE组件进行研磨可以提供更少的能量，但可能需要使用PTFE。准备符合监管部门批准的医药级材料。

机械化学键活化的理论模型主要基于在原子力显微镜下检测和/或模拟张力下单分子的行为[24-26]，并且包括将传统的Arrhenius反应参数与施加的力相关联[27,28]。然而，早期的固态宏观尺度反应模型（如短寿命等离子体相的形成[29]）并没有考虑到在研磨过程中有机反应物粉碎的观察，如物理形态的变化。混合物（包括液化区[30]和内聚状态[31]）与反应进程相关，包括诱导期长达40分钟[31,32]。因此，可以从非常高的局部反应物浓度实现速率增强，在该反应物浓度内形成分子间和分子内相互作用，这可能导致核苷或核苷酸底物的反应，这在溶液中是不利的。虽然通过超声引起的空化引起的键断裂可以被认为是机械化学的范围[33,34]该评论仅限于通过振动，研磨和/或破碎作用在宏观尺度上提供机械化学能。此外，即使捏合（通常称为溶剂滴落研磨）更准确地描述研磨或研磨固体和液体混合物的过程，术语研磨也将在整个过程中应用[35]。。迄今为止，除了一种固体核苷或核苷酸底物的化学转化外，所有这些都是在液体存在下进行的。这些可能来自使用液体试剂或低熔点固体（在研磨时液化）或加入化学计量的分子溶剂（或离子液体）。在随后的讨论中，液体辅助研磨（LAG）仅用于描述后一种情况。

在带电荷的核苷酸底物的情况下，最低水平的溶剂需求是特别有利的，因为在不需要使这些材料可溶于有机溶剂所需的艰苦的离子交换和干燥过程的情况下可以获得相当大的成本，时间和能量节省。同样，溶剂加工的显着减少（特别是如果它们是高沸点且通常有毒和/或致癌）是有吸引力的绿色化学目标。在此背景下，Thorwith等人。比较了使用不同的能量输入实现高锰酸盐介导的对甲苯胺的氧化自耦合所需的能量。与传统的加热，微波或超声输入相比，球磨效率更高（达到一个数量级）[36]。溶剂和能量输入的减少在精细化学制造过程中尤为重要，这些过程通常具有非常高的E因子和低能量效率[37]。虽然机械化学不参与重新设计抗病毒前药更昔洛韦的合成（图2），但通常用于溶液合成这类化合物的高挥发性溶剂用量可以通过罗氏消除112万公斤的能力来衡量。每年的溶剂量[38]。